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四川大学华西医院胸部肿瘤科黄媚娟教授、张衍副教授团队:克唑替尼针对单纯MET拷贝数增加的肺腺癌病例的疗效应答


四川大学华西医院胸部肿瘤科黄媚娟、张衍团队于2016年5月在Journal of Thoracic Oncology发表文章“Response to Crizotinib Observed in Lung Adenocarcinoma with MET Copy Number Gain but without a High-Level MET/CEP7 Ratio, MET Overexpression, or Exon 14 Splicing Mutations”(影响因子12.46)(长按下方二维码即可阅读全文)。



MET基因是非小细胞肺癌的一种少见的驱动基因,在2015年,有报道的MET主要激活方式包括扩增(特指MET/CEP7比值升高)、免疫组化过表达以及14外显子跳跃突变。拷贝数增加虽有少数几例报道,但均为扩增合并拷贝数增加。单纯拷贝数增加是否为MET的激活方式尚无报道。而另一个类似的驱动基因HER-2在当时已做了较深入研究,发现其激活方式既包括扩增也包括单纯拷贝数增加,因此我们设想拷贝数增加可能也是MET基因潜在的激活方式。。。。。。。四川大学华西医院胸部肿瘤科黄媚娟、张衍团队于2016年5月在Journal of Thoracic Oncology发表文章“Response to Crizotinib Observed in Lung Adenocarcinoma with MET Copy Number Gain but without a High-Level MET/CEP7 Ratio, MET Overexpression, or Exon 14 Splicing Mutations”(影响因子12.46)(长按下方二维码即可阅读全文)。


我们在临床工作中发现了一例有趣的病例,这是一位55岁中年男性IV期肺腺癌患者,不同寻常的是他的MET基因的FISH检测发现MET/CEP7的比值只有1.21,属于扩增阴性的范畴,但MET平均每个细胞的拷贝数却高达6.7,这类患者是否属于MET激活?MET抑制剂克唑替尼又是否有效,这是一个极具创新性的临床问题。


为了符合伦理规范,该患者首先接受了标准的一线和二线化疗,在无标准治疗方式的三线治疗中,我们与患方充分沟通后最终给予了MET抑制剂克唑替尼治疗,令人欣喜的是,25天后患者的所有肿瘤,包括右上肺病灶、胸膜转移灶、右肾上腺转移灶和皮下转移灶都有明显退缩,评价部分缓解(PR)(图1)。


为了避免其他MET激活方式的混杂,我们安排了免疫组化和测序排除了高级别的MET过表达和14外显子跳跃突变,证明这个患者代表了一类特殊的肺腺癌人群,即不合并MET扩增、过表达和14外显子跳跃突变的单纯MET拷贝数增加的肺腺癌人群,且MET抑制剂克唑替尼确切有效。据报道,MET拷贝数增加的肺腺癌人群可能高达15%,远高于扩增所占的4%。因此,本研究可能使更多的患者临床获益。


本研究从临床现象入手,在国际上首次报道了MET抑制剂克唑替尼对单纯MET拷贝数增加肺腺癌人群的有效应答,揭示了MET拷贝数增加可能也是MET新型激活方式,对MET基因激活方式的完善,MET阳性肺腺癌定义的扩展以及进一步的转化性的临床研究做出了开创性的、富有意义的探索,也为进一步临床研究的开展提供了依据。


图1 跨时间线的肿瘤治疗方案以及影像学评价。标准的两线化疗方案均为原发耐药,进展十分迅速。采用MET抑制剂克唑替尼治疗后原发肿瘤和转移灶均出现明显退缩


专家点评


汪进良:这是一例非常有趣的存在单纯MET基因拷贝数增加,同时克唑替尼治疗有效的晚期非小细胞肺癌病例。我们知道,虽然MET突变在非小细胞肺癌中是一种少见突变,但MET基因突变的表现形式和分子检测手段却有多种。突变的表现形式既有蛋白过表达,又可能是14外显子跳跃突变,还可能是基因扩增。而检测的手段包括免疫组化、基因测序、原位免疫荧光杂交等。在本例中,患者是确诊的多发转移的晚期肺腺癌,经原位免疫荧光杂交检测确认是单纯的MET基因拷贝数增加,排除了合并MET扩增、过表达或14外显子跳跃突变的可能,还排除了ALK、ROS1这些与克唑替尼治疗有关的融合突变存在的可能。继而在患者的三线治疗中给予有MET抑制作用的克唑替尼进行治疗,患者肿瘤从原发灶到转移灶均得到显著缓解。而既往对单纯MET基因拷贝数增加的研究几无报道,有效治疗案例更是欠缺。本病例中,研究人员从临床入手,深度检测,仔细分析,科学论证,为我们提供了一例难得的病例,也体现了研究团队很高的创新意识和科学素养。该病例的研究探索为进一步认识MET基因突变,以及对单纯MET拷贝数增加的非小细胞肺癌患者的治疗提供了新的思路,具有重要的参考价值和指导意义,并为进一步的转化和临床研究提供了重要依据。



汪进良,副主任医师、副教授、硕士生导师,就职于解放军总医院肿瘤内科。担任中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员,中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会常务委员、秘书长,北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员、秘书,中国老年学学会老年肿瘤专业委员会(CGOS)姑息与康复分委会常务委员,中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常务委员,《中国药物应用与监测杂志》、《中国肿瘤临床》、《癌症进展》审稿专家。


专家点评


李力:本研究报道了一例MET拷贝数增加的晚期肺癌患者,后线使用克唑替尼取得了显著疗效的典型案例,首次证实MET单纯拷贝数增加为MET基因的新的激活方式。本研究具有多个亮点:(1)其干预措施符合临床诊疗和伦理的规范,在标准一、二线治疗失败后进行干预,带来显著临床获益的同时,也规避了伦理的风险;(2)其研究设计严谨,策略完善,为了证实MET单纯拷贝数增加为致病变异,采取多种手段排除了MET扩增、过表达和14外显子跳跃突变;(3)本研究的结论对于指导临床实践具有重要意义,为特定患者的治疗方式提供了新选择,值得开展更多的临床研究。



李力,陆军特色医学中心呼吸与危重症医学科副主任、副主任医师、副教授、硕士生导师,陆军军医大学与美国加州大学联合培养博士,中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青年委员,全军呼吸专委会青委会副主任委员,重庆市医学会呼吸专委会委员,重庆市医师协会呼吸医师分会青委会副主任委员,2018CSCO全国35岁以下最具潜力青年肿瘤医师。


作者投稿心得


首先,本研究是具有创新性的肺癌靶向治疗的个案报道,主要创新性在于报道了一种新型的MET基因潜在的激活方式,我们仔细梳理了关于MET激活的所有既往文献,做了充分的文献准备工作,完善的背景准备是成功的基础;其次,为了避免已有激活方式混杂干扰,我们检测了所有的已知其他激活方式,其中MET免疫组化当时只有广东省人民医院可以进行,团队排除万难,最终完成了补充检测。工作的细致性是成功的关键。第三,本研究聚焦于肺癌靶向治疗新发现,在当时是研究热点,投稿我们选择了胸部肿瘤领域顶级杂志Journal of Thoracic Oncology,而该杂志也对靶向治疗很感兴趣,最终本研究很快被接收。


通信作者



黄媚娟,肿瘤学教授、博士、博士生导师,主要从事肺癌等胸部恶性肿瘤的临床诊疗、转化性研究及临床研究工作。担任四川大学华西医院胸部肿瘤科副主任,四川省肿瘤学会副理事长,四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员,四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员,CSCO(中国临床肿瘤协会)中青年委员会委员,CSCO 非小细胞肺癌专委会委员,IASLC(国际肺癌协作组)成员,国家自然基金评审专家,科技部评审专家。曾于美国NCI, 美国希望之城癌症中心从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作。负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题三项。负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项。作为第一及通讯作者在PNASJTO等期刊发表SCI论文20余篇,NCCN指南多次引用研究结果。


共同第一作者



张衍,医学博士、副教授,博士毕业后于四川大学华西医院胸部肿瘤科留院工作至今。工作期间曾公派至美国梅奥诊所肿瘤科访学一年,从事肺癌等常见胸部肿瘤的诊治,主要擅长靶向治疗、免疫治疗及化疗的内科治疗,并结合临床致力于转化型基础研究。在国际杂志上发表SCI收录学术论文11篇,最高影响因子为12.46。作为负责人承担国家及省级科研项目3项,到账经费七十余万元。


共同第一作者



王威亚,病理学副教授、博士、硕士生导师,四川大学华西医院病理科主诊医师,主要从事外科病理诊断和肺癌病理临床研究工作。担任中国抗癌协会肿瘤病理学专业委员会肺癌病理学组委员,中国肺癌防治联盟四川省分联盟委员,四川省肿瘤学会肺癌专业委员会委员,成都医学会病理专委会委员,曾赴美国匹兹堡大学医学中心访学进修半年,专业方向为呼吸疾病病理诊断。完成国家自然科学基金青年基金一项,以第一作者或通讯作者共发表SCI文章16篇和中文文章6篇,协作发表中英文文章共42篇。


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本文编辑:张 敏

本文排版:陈红梅 张洪雪



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