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四川大学华西医院分子医学研究中心张巍团队:中介素通过重建内皮屏障和减轻炎症反应对脓毒症的保护作用

四川大学华西医院医学研究中心张巍团队于2018年6月在Nature Communications发表文章“Intermedin protects against sepsis by concurrently re-establishing the endothelial barrier and alleviating inflammatory responses”(影响因子:12.3)(长按下方二维码即可阅读原文)。




根据第三版国际脓毒症定义共识(Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock,即“Sepsis 3.0”),脓毒症(Sepsis)被认为是一种由感染和急性炎性反应引起的多器官功能障碍综合征,常伴组织灌流不足,严重者甚至进展为脓毒症休克,是重症监护病房患者死亡的主要原因。迄今为止,研究者们虽已对脓毒症的诊治方法进行了多年探索,但其临床死亡率仍达30%~70%。因此,对其机制进行更深入的研究并寻找更有效的干预和治疗手段具有重要的临床意义。


对于脓毒症的机制研究,既往多集中在感染引起的全身炎性反应上;然而,近年来研究发现,除炎性反应外,血管和内皮细胞功能也是影响脓毒症发生和进展的关键因素。脓毒症的关键病理改变之一就是内皮屏障破坏引起血管通透性增高,导致炎性渗出增加和组织水肿;而炎性因子向组织局部的渗出又进一步加重血管渗漏,导致液体渗出、血容量降低。若代偿失效,患者即进入脓毒症休克期,死亡率可达70%。由于内皮屏障破坏是导致脓毒症进一步恶化的关键因素,因此保护血管内皮屏障就成为了脓毒症治疗的一个重要策略。


中介素(IMD)是一种降钙素家族肽,又名肾上腺髓质素2;其广泛分布于机体主要脏器和组织中。张巍团队前期研究发现,IMD对肿瘤微环境和血管结构有重要的调控作用;IMD通过限制血管过度分支,同时诱导血管腔扩张和血管融合来形成具有等级结构的血管网络,增加正常组织和肿瘤的有效血液灌流。此外,IMD还是一种重要的内源性保护分子,具有调控血管生长、维持微血管内皮屏障完整性等作用,提示其与脓毒症很可能具有密切关联。IMD所隶属的降钙素家族与脓毒症密切相关,该家族成员前降钙素是目前临床上诊断脓毒症的重要血清学指标;而另一成员肾上腺髓质素也被证实对其诊断有重要参考价值。以上研究成果大多已完成并发表在Arterioscler Thromb Vasc Biol (影响因子:6.7)和Nature Communications(影响因子:12.3)等期刊。


张巍团队经过5年多的研究,运用分子生物学、细胞生物学和动物模型等多种手段,并通过对临床脓毒症患者血标本的收集和分析,系统性地研究了IMD在脓毒症发生过程中的作用和机制。研究团队发现在脓毒症发生过程中,IMD可同时通过两种方式对机体产生保护作用。第一,IMD可通过调控钙粘素(VE-cadherin)对血管内皮间隙进行动态修复,从而减轻内皮损伤和血管渗漏;第二,IMD可通过降低趋化因子受体2(CCR2)表达,抑制单核/巨噬细胞从中枢向外周的趋化,从而抑制炎性细胞在外周组织中的浸润,减轻炎性反应对器官的急性损伤。



图1 IMD在脓毒症发生过程中的作用机制


综上,张巍研究团队发现IMD是一种重要的内源性保护分子,在脓毒症发生时对机体有重要的保护作用,外源性给予IMD对脓毒症具有治疗作用。IMD既能通过转运VE-cadherin重建血管内皮屏障、减轻脓毒症引起的血管渗漏,又能通过下调CCR2抑制巨噬细胞从中枢到外周的迁徙,从而减轻全身炎性反应。阻断或敲除IMD基因可大幅增高脓毒症小鼠模型的死亡率,而外源性给予IMD则可显著提高脓毒症小鼠模型的生存率。该研究成果为脓毒症发生和机体自身保护机制研究提供了新的思路,也为脓毒症的治疗和转化研究提供了新的蓝图。


专家点评


康焰教授:IMD是近年来新发现的降钙素家族肽成员。既往研究发现其在心血管调节、内皮屏障功能及肿瘤发病机制中有重要作用,但并未有研究将其与脓毒症联系在一起。张巍研究团队基于对IMD的认识以及脓毒症发病机制的了解,将两者巧妙地结合在一起,不仅发现了IMD在脓毒症所致的内皮损伤中参与了发病机制,还发现外源性补充IMD可能改善脓毒症小鼠模型的预后,具有较好的创新性。在5年的研究历程中,研究者通过体外细胞实验、动物实验以及临床研究等多种方法进行论证,逻辑缜密、说服力强。丰富的科研工作量及研究者勇于探索的精神在文中均得到了淋漓尽致地体现。由于脓毒症休克、毛细血管渗漏一直是导致重症患者死亡的重要原因,阐明其内在的机制对未来改进现有的治疗手段有非常重要的意义。基于该研究的结果,IMD是未来极具转化价值的新兴药物,值得进一步进行临床验证。



康焰教授,现任四川大学华西医院重症医学科主任。学术任职包括中华医学会重症医学分会副主任委员、中国医师协会重症医学医师分会副会长、中国病理生理暨危重病医学会常委;四川省医学会重症医学专业委员会候任主任委员、四川省医师协会重症医师专科委员会主任委员、四川省重症医学质量控制中心主任;中华医学会重症医师资质培训委员会委员、资质培训班授课专家。


作者投稿心得


查尔斯·达尔文曾说过“我想不起有哪一个最初形成的假说,不是在一段时间过后就被放弃,或者大加修改的”。我们的研究也一直遵循这样的思路,即根据研究进展提出假说,设计实验进行验证;若实验结果不符合假说的预期,则根据结果修改原有的假说,提出新的假说,并再次设计相应的实验进行验证。这样的研究流程避免了将实验结果分为“符合预期”和“不符合预期”而主观上加以取舍,而只是将其分为“可信”和“不可信”,并根据其推导出更符合临床实际和更具有临床应用潜力的科学假说。


通信作者



张巍,副教授,医学博士,硕士生导师。2000年毕业于华西医科大学临床医学专业,获医学学士学位;2000~2006年就读于四川大学华西临床医学院肿瘤学专业,获医学硕士和医学博士学位。2009年在生物治疗国重心血管疾病研究室完成博士后研究,同年于分子医学研究中心工作至今。主要研究领域为肿瘤学(肿瘤微环境与肿瘤侵袭和转移机制)和重症医学(脓毒症的发病机制研究和新治疗手段探索)等方面。


团队简介



团队主要研究方向为肿瘤微环境和肿瘤侵袭与转移机制、血管生长和血管内皮细胞功能调控以及脓毒症的内源性血管保护机制和治疗等。团队的研究目标是探索肿瘤生物学行为的调控机制,同时探索重症感染发生时的内源性保护机制,并以这些新机制为基础设计新的治疗策略。



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本文编辑:杨婷婷

本文排版:陈红梅 张洪雪


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