痛风是最常见的炎性关节炎，其特征是尿酸盐增高和单钠尿酸盐（MSU）晶体沉积在组织中，引起关节炎、软组织肿块（即痛风石）、肾结石和尿酸盐肾病，对患者健康相关生活质量有重大影响。美国风湿病学会（ACR）于 2020 年 6 月发布了《痛风管理指南》。该指南提出了 42 条建议（包括 16 条强推荐建议），阐述了降尿酸治疗（ULT）的适应症、启动方法、持续管理、痛风发作、痛风患者和无症状高尿酸血症患者的生活方式和其他药物治疗策略。本文对其进行解读，以期为临床实践提供参考。
痛风是最常见的炎性关节炎，在美国约有 920 万成人患病（患病率 3.9%）[1]，在我国患病率约为 1%～3%[2]。痛风的病因清楚，2012 年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）痛风管理指南[3, 4]和其他国际专业协会指南[5]都推荐降尿酸治疗（urate-lowering therapy，ULT）的目标治疗策略。然而，当前患者对 ULT 的依从性仍然很差，在 7 种常见慢性疾病治疗中依从性最低。2012 年 ACR 痛风管理指南发布以来，已有多个临床试验提供了新的治疗证据，故 ACR 于 2020 年 6 月发布了新的痛风管理指南[6]。该指南共提出 42 条建议（包括 16 条强推荐建议），笔者对该指南的重点内容进行整理并解读，以期为中国痛风患者治疗和管理提供指南证据。
1 指南制订
该指南遵循 ACR 指南制订流程应用 GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）方法对证据体质量和推荐意见确定性进行评级，并制订建议[7, 8]。核心团队、专家小组和投票小组（由风湿科医生、1 名普通内科医生、1 名肾脏科医生、1 名医师助理和 1 名患者代表组成）提出了 57 个人群、药物干预措施、比较因素和诊疗效果（population，intervention，comparator and outcomes，PICO）问题，以解决以下问题：ULT 的适应症（5 个）、启动 ULT 的方法（7 个）、持续 ULT 的管理（18 个）、痛风发作（10 个）、痛风患者（9 个）和无症状高尿酸血症患者（8 个）的生活方式和其他药物治疗策略。核心团队针对每个问题的相关文献进行系统评价后，采用 GRADE 方法评价证据质量，将证据体质量分为高、中、低、极低，经小组讨论并最终投票决定推荐意见强度（强或弱）。至少需要投票小组 70% 一致同意（赞成或反对）才能成为该指南中的建议。
2 建议
2.1 药物 ULT 的适应症
2.1.1
强推荐以下情况的痛风患者启动 ULT：皮下痛风石≥1 个；痛风引起的影像学损伤（任何形式）*；或痛风频繁发作，频率定义为每年≥2 次（证据质量：高；*中）
有高质量的证据表明 ULT 具有降低发作频率、痛风石和血尿酸（serum urate，SU）浓度的疗效[9-11]。患者小组的许多参与者声称尽管最初他们对使用 ULT 犹豫不决，但在经历了炎症症状和痛风石的良好控制后，他们成为了早期研究机构的有力拥护者。
2.1.2
弱推荐既往发作>1 次但非频繁发作（<2 次/年）的患者启动 ULT（证据质量：中）
对于发作频率较低且无痛风石的患者，ULT 的潜在临床益处低于较重的痛风患者。在一个单独的研究中，既往发作≤2 次（且前一年痛风发作不超过 1 次）的患者随机接受非布司他（与安慰剂相比）治疗后再次发作的可能性都较小（30% vs. 41%；P<0.05）[12]。
2.1.3
弱反对初次发作的痛风患者启动 ULT（证据质量：中）
2.1.4
然而，弱推荐伴有中重度慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）（≥3 期）、SU 浓度>9 mg/dL 或存在尿石症初次发作的患者启动 ULT（证据质量：极低）
对于中重度 CKD（≥3 期）的患者，更易痛风进展和出现痛风石；且 ULT 对预防肾脏疾病的进展可能有额外的益处。SU 浓度显著升高（>9 mg/dL）的患者更有可能发生痛风进展。对于有尿石症病史的患者，别嘌呤醇和非布司他降低 24 小时尿的尿酸排泄量都优于安慰剂；在草酸钙结石和高尿酸血症患者中，别嘌呤醇（300 毫克/天）在降低 3 年结石相关事件发生率方面优于安慰剂。
2.1.5
弱反对无症状高尿酸血症患者启动 ULT（证据质量：高）
一个旨在研究心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的随机对照试验（randomized clinical trials，RCT）结果显示，对于无症状高尿酸血症患者，3 年内痛风发作明显减少；且 ULT 组和安慰剂组痛风发病率均较低（<1% vs. 5%）[13]。从观察研究来看，在 SU 浓度>9 mg/dL 的无症状高尿酸血症患者中，在 5 年内只有 20% 发展成痛风。总之，对于大多数无症状高尿酸血症患者（包括合并有 CKD、CVD、尿石症或高血压），不太可能发展为痛风，故 ULT 的益处不会超过潜在的治疗成本或风险。这也适用于超声或双能 CT 扫描有单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）晶体沉积的无症状高尿酸血症患者。
2.2 痛风患者选择启动 ULT 的建议
2.2.1
强推荐所有患者，包括中重度 CKD（≥3 期）患者，以别嘌呤醇作为首选的一线药物（证据质量：中）
别嘌呤醇作为首选的一线药物是因为其剂量适当（通常所需剂量>300 mg/天至 FDA 批准的最大剂量 800 mg/天）、耐受性、安全性和较低的成本，较低的起始剂量可减轻其特有的别嘌呤醇过敏综合征（allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS）的安全问题[14]。
2.2.2
强推荐中重度 CKD（≥3 期）患者选择别嘌呤醇或非布司他而不是丙磺舒（证据质量：中）
2.2.3
强反对选择普瑞凯希作为一线治疗药物（证据质量：中）
2.2.4
强推荐从低剂量别嘌呤醇［≤100 mg/天，对于 CKD（≥3 期）剂量更低］和非布司他（≤40 mg/天）开始治疗，然后进行剂量滴定而不是用较高剂量开始治疗（证据质量：中）
2.2.5
弱推荐从低剂量丙磺舒（500 毫克，每天 1 次至 2 次）开始治疗，然后进行剂量滴定而不是用较高剂量开始治疗（证据质量：中）
任何 ULT 采用低起始剂量可降低引起发作的风险[15]。CKD 患者应考虑别嘌呤醇初始剂量更低（如≤50 mg/天）。虽然较高的起始剂量和 CKD 与 AHS 的风险相关，但 CKD 患者仍可能需要剂量滴定超过 300 mg/天才能 SU 达标[16]。一个人群药代动力学-药效学研究表明，较大的体型和使用利尿剂意味着需要更高剂量别嘌呤醇来实现尿酸盐进一步降低。肾功能恶化仅对尿酸盐降低有一定的负面影响[17]。其他研究表明在这类人群中别嘌呤醇剂量增加是安全的[14, 18]。
2.2.6
强推荐同时进行抗炎性预防治疗［如秋水仙碱、非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、强的松/强的松龙］而不是非抗炎性预防治疗（证据质量：中）
2.2.7
强推荐持续 3～6 个月的联合抗炎预防治疗而不是<3 个月，如果患者持续痛风发作，持续评估并根据需要继续预防（证据质量：中）
根据 8 个 RCT[15, 19-25]和 2 个观察性研究[26, 27]，中等强度证据支持在开始 ULT 时强建议抗炎性预防治疗。由于停止预防后的发作与持续时间较短相关，故建议在 ULT 开始后至少持续预防 3～6 个月。停药后，建议监测发作的活动性，如果患者继续出现发作，则应根据需要继续抗炎治疗。
2.3 ULT 启动时间
2.3.1
弱推荐当决定 ULT 患者痛风正发作时，在痛风发作期间启动 ULT，而不是在痛风发作缓解后启动 ULT（证据质量：中）
两个小的随机对照试验[28, 29]和一个观察性研究[30]显示在发作期间启动 ULT 不会显著延长发作持续时间或严重程度。
2.3.2
强推荐所有接受 ULT 治疗的患者采用达标管理策略，包括通过连续 SU 测量指导 ULT 剂量滴定和随后的剂量调整，来达到目标 SU；而不是一个固定剂量的 ULT 策略（证据质量：中）
2.3.3
强推荐所有接受 ULT 治疗的患者达到并维持 SU 目标<6 mg/dL，而不是无目标（证据质量：高）
该建议采用“治疗达标”的管理策略，即达到并维持 SU 目标<6 mg/dL，而不是采用固定剂量的策略。有中和高质量证据支持这两条建议[14, 16, 31, 32]。为了防止“治疗惰性”，最终滴定应在合理的时间范围内进行（几周到几个月而不是几年）。与 2012 年 ACR 痛风管理指南相比，由于缺乏额外专门时间范围的支持证据，我们没有为需要强化 ULT 的患者进一步定义时间范围。
2.3.4
弱推荐由非医师护理人员为所有接受 ULT 治疗的患者提供权威的 ULT 剂量管理，包括患者教育、共享决策和达标协议，来优化达标治疗策略（证据质量：中）
根据最近护士[16]和药剂师主导[31, 32]的干预措施，投票小组支持通过实施“达标”方案而非常规护理在患者教育和共同决策上加强护理的益处。然而，专家组认识到这些资源可能并不适用于所有的医疗机构，关键在于治疗提供者（可能是治疗医生）教育患者并实施“达标”方案。
2.4 ULT 持续时间
2.4.1
弱推荐无限期地继续 ULT 而不是停止 ULT（证据质量：极低）
对于接受 ULT 治疗的临床缓解期患者（例如没有发作≥1 年且无痛风石[33]），投票小组考虑停止 ULT 或逐渐减少。如果治疗的耐受性好且没有负担，患者小组表示倾向继续治疗。
2.5 接受 ULT 药物的建议
2.5.1 别嘌呤醇
2.5.1.1
弱推荐在开始别嘌呤醇治疗之前对东南亚裔（如中国汉族人、韩国人、泰国人）和非裔美国人患者进行 HLA–B*5801 等位基因的检测（证据质量：极低）
2.5.1.2
弱反对在开始别嘌呤醇治疗前对其他种族背景的患者普遍检测 HLA-B*5801 等位基因（证据质量：极低）
2.5.1.3
如上所述，强推荐开始每天服用别嘌呤醇≤100 毫克（CKD 患者服用更低剂量），而不是从较高剂量开始服用（证据质量：中）
HLA–B*5801 等位基因与 AHS 的风险显著升高有关。HLA-B*5801 在汉族、朝鲜族和泰国裔人群中的阳性率最高（7.4%），非裔美国人略低（3.8%），白人和西班牙裔更低（各 0.7%）[34]。据报道在亚洲人和非裔美国人患者中检测这种等位基因具有成本效益（增加成本效益比<109 000 美元/质量调整寿命年）[35]。服用别嘌呤醇的亚非裔美国患者与服用别嘌呤醇的白人患者相比，AHS 的风险都增加了 3 倍[36]。
2.5.1.4
弱推荐既往别嘌呤醇过敏且不能用其他口服 ULT 药物的患者进行别嘌呤醇脱敏（证据质量：极低）
支持这条建议的证据水平极低。投票小组承认，脱敏方案并不常用，目前大多数风湿科医生在这些方案中的经验有限。
2.5.2
非布司他。弱推荐正在服用非布司他伴有心血管疾病史或新的心血管疾病相关事件的患者，换用一种符合本指南中的其他建议的口服 ULT 药物（证据质量：中）
在投票小组会议上，对 FDA 关于非布司他黑框警告的建议，投票小组考虑了来自 CARES RCT[37]和 2 个观察研究[38, 39]数据。在 FDA 授权的 CARES 试验中，非布司他与别嘌呤醇[37]比较，两组在主要复合 CVD 终点上没有差异。然而，非布司他与心血管疾病相关死亡和全因死亡率的风险更高，但与其他 3 个继发性心血管疾病结局（非致命性心肌梗死、非致命性卒中或不稳定心绞痛紧急血管重建术）无相关性。一个大型观察性研究并未显示与别嘌呤醇相比非布司他增加了心血管疾病或相关的全因死亡率[38]。另一个使用管理式护理数据库的研究显示，非布司他引发任何重大心血管疾病事件的风险都低于别嘌呤醇[39]。因此，当考虑非布司他用于心血管病高危患者时，提供者和患者应参与共同决策。
2.5.3 促尿酸排泄药
2.5.3.1
弱反对考虑或接受促尿酸排泄药治疗的患者检查尿尿酸（证据质量：极低）
2.5.3.2
弱反对接受促尿酸排泄药治疗的患者碱化尿液（证据质量：极低）
对于肾结石或中重度 CKD（阶段>3）的患者不应使用促尿酸排泄药治疗；没有证据支持接受促尿酸排泄药治疗或碱化尿液的患者检查尿尿酸水平。对于使用促尿酸排泄药治疗的患者，患者应接受充分补水的建议，但缺乏需处方碱性药物的有效性证据。该指南仍同意 2012 年 ACR 痛风管理指南，即部分反应性黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）治疗的附加疗法可以改善 SU 控制[10, 11, 40]。
2.6 何时考虑改变 ULT 策略
2.6.1
弱推荐首次服用黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitor，XOI），尽管应用最大耐受剂量或 FDA 指示的 XOI 剂量，但持续高 SU 浓度（>6 mg/dL）和/或持续频繁的痛风发作（>2 次/年）或皮下痛风石不溶解的患者，考虑将其转换为另一种 XOI，而不是添加促尿酸排泄药（证据质量：极低）
几个雷西纳德（lesinurad）的研究表明在 XOI 治疗中添加促尿酸排泄药物有好处[11, 40]。然而，没有发现任何研究直接解决上述 PICO 问题中的选择，故弱推荐在第一次 XOI 失败后转换为第二个 XOI。
2.6.2
强推荐经 XOI 治疗、促尿酸排泄药和其他干预措施治疗后 SU 未能达标的，且持续性痛风发作（≥2 次/年）或皮下痛风石不溶解的痛风患者改用普瑞凯希而不是持续的 ULT 治疗（证据质量：中）
2.6.3
强反对经 XOI 治疗、促尿酸排泄药和其他干预措施治疗后 SU 未能达标的，但痛风发作次数很少（<2 次/年）且无痛风石的痛风患者改用普瑞凯希，建议继续目前的 ULT 治疗（证据质量：中）
对于这些有频繁痛风发作或皮下痛风石不溶解的患者，尽管临床试验表明，在接受普瑞凯希治疗的患者中，SU 浓度降低，发作频率降低，痛风石降低，生活质量提高。然而，这些结果伴随着高昂的费用、每月两次的输液以及潜在严重过敏反应的可能性。
2.7 痛风发作的管理
2.7.1
强推荐秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素（口服、关节内或肌肉内）作为治疗痛风发作的一线药物，而不是 IL-1 抑制剂或促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）（证据质量：高）
2.7.2
强推荐当选择秋水仙碱时，考虑到相似的疗效和较低的不良反应风险，应低剂量秋水仙碱而不是高剂量秋水仙碱（证据质量：高）
2.7.3
弱推荐痛风发作的患者使用局部冰敷作为辅助治疗（证据质量：低）
2.7.4
弱推荐痛风发作的患者，如果上述抗炎治疗无效、耐受性差或有禁忌症，使用 IL-1 抑制剂（除了给予支持/镇痛治疗外）（证据质量：中）
2.7.5
强推荐不能口服药物的患者使用糖皮质激素（肌肉内、静脉内或关节内）治疗，而不是 IL-1 抑制剂或 ACTH 治疗（证据质量：高）
基于大量试验数据，投票小组推荐将秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素作为首选的一线治疗方法。这是因为在痛风发作时，尤其是在症状出现后早期服用秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素，这些药物的疗效较好、相对较低的成本（与 IL-1 抑制剂和 ACTH 相比）及药物耐受性较好。
2.8 生活方式管理
尽管饮食改变可能只会导致 SU 浓度的微小变化，但饮食因素可能是引起发作的诱因，且患者经常寻求饮食管理方面的建议。
2.8.1
弱推荐痛风患者无论疾病是否活动都要限制酒精摄入量（证据质量：低）
与不饮酒的患者相比，限制或戒酒的患者的 SU 水平降低了 1.6 mg/dL。最近的饮食和遗传学 Meta 分析的结果表明，饮食或个别食物对 SU 浓度的影响很小。例如，一单位啤酒可使 SU 浓度提高 0.16 mg/dL[41]。尽管有研究发现在 24 小时内饮用超过 1～2 份酒精饮料与未饮酒的患者相比，痛风发作的风险高出 40%，且与剂量相关；但也有研究表明，即使接受了 ULT 治疗，过量饮酒者（每周饮酒量≥30 单位）更易继续出现痛风发作。
2.8.2
弱推荐痛风患者无论疾病是否活动都要限制嘌呤摄入量（证据质量：低）
有研究发现痛风发作风险与嘌呤摄入增加存在剂量相关关系。尽管患者的饮食知识有了显著提高，然而在试验开始时均接受以低嘌呤摄入量为目标的 ULT 所有受试者并没有显示出与正常饮食相比较低的 SU 浓度。
2.8.3
弱推荐痛风患者无论疾病是否活动都要限制高果糖玉米糖浆的摄入量（证据质量：极低）
每公斤体质量摄入 1 克果糖可在摄入后 2 小时内使 SU 浓度增加 1～2 mg/dL；饮用人工增甜碳酸饮料与较高的 SU 水平有关；大量食用高果糖玉米糖浆与痛风发病风险更高相关。
2.8.4
弱推荐超重/肥胖的痛风患者无论疾病是否活动都要减重（证据质量：极低）
在一个大型队列研究中，肥胖与发生痛风的高度相关，但与痛风复发的发作无关。然而，随着时间的推移，体质量指数（body mass index，BMI）的变化与痛风复发的风险相关。与体质量没有变化的患者相比（−3.5%≤BMI≤3.5%），BMI 增加>5% 与 60% 的高复发率相关，而 BMI 降低>5% 与 40% 的低复发率相关[42]。尽管接受减肥手术的患者可能会暂时增加发作的风险，但平均 SU 降低了 2.0 mg/dL。同样，痛风患者通过减肥手术或饮食减肥时，痛风发作频率降低。
2.8.5
弱反对痛风患者无论疾病是否活动补充维生素 C（证据质量：低）
由于服用维生素 C 的痛风患者 SU 浓度在临床上无显著变化，故投票小组达成共识，关于维生素 C 的数据不足以支持其在痛风患者中持续使用。
2.9 合并用药管理
2.9.1
弱推荐痛风患者无论疾病是否活动在可行的情况下将氢氯噻嗪转换为另一种降压药物（证据质量：极低）
2.9.2
弱推荐痛风患者无论疾病是否活动在可行的情况下优先选择氯沙坦作为降压药物（证据质量：极低）
2.9.3
弱反对痛风患者无论疾病是否活动停止低剂量阿司匹林（对于具有适当适应症的患者）（证据质量：极低）
2.9.4
弱反对痛风患者无论疾病是否活动加用或降胆固醇药物转换为非诺贝特（证据质量：极低）
只有当潜在的 SU 浓度/痛风益处超过药物改变的潜在风险或危害时，才应考虑切换、停止或添加药物。投票小组特别建议，不应增加或更换胆固醇调节剂（如他汀类、胆汁酸螯合剂、烟酸制剂等）为非诺贝特，尽管其具有降低尿酸盐的作用[43]，但其风险（包括药物的副作用）超过了潜在的益处。对大多数患者而言，从血管紧张素转换酶抑制剂转为氯沙坦的风险足够低，虽然其可能仅产生轻微的降尿酸作用，在可行的情况下仍值得进行这种改变。
3 展望
该指南通过检索更新的文献和 GRADE 分级方法，完善了许多 2012 年 ACR 关于痛风管理的建议，包括纳入患者偏好和成本的考虑。投票小组共批准了 42 条建议，包括 16 条强推荐：重点关注 ULT 管理（适应症 3 条、启动 6 条、滴定和达标治疗法 2 条、ULT 失败后的方法 2 条，以及发作时管理 3 条）。该指南中的建议适用于痛风患者，但关于无症状高尿酸血症患者使用 ULT 的这一建议除外，其定义为 SU 浓度≥6.8 mg/dL，且既往无痛风发作或皮下痛风石。如果患者既往没有痛风发作或皮下痛风石，在高级影像学上有 MSU 沉积的证据，仍可以认为是无症状的。然而，相关指南内容并没有直接涉及痛风或高尿酸血症对其他共病的影响，如 CVD、高血压、尿石症或 CKD。虽然指南强调 ULT 从低剂量开始和滴定来达到 SU 目标的策略，每次剂量滴定后应检查 SU 浓度[44]，但仍需要进一步的研究来确定长期和强化治疗相关的低尿酸血症（如 SU≤3 mg/dL）的安全性。因为流行病学研究表明 SU 浓度与某些神经退行性疾病发病呈负相关[45]，所以这是一个重要的知识空白。尽管 SU 与高血压、CVD 和 CKD 等其他共病疾病有关[46]，但在没有痛风的情况下，ULT 的益处（或风险）尚未确定[47]。随着支持最佳管理实践的数据不断涌现，这些建议的实施将更理想地提高痛风患者的护理质量。
痛风是最常见的炎性关节炎，在美国约有 920 万成人患病（患病率 3.9%）[1]，在我国患病率约为 1%～3%[2]。痛风的病因清楚，2012 年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）痛风管理指南[3, 4]和其他国际专业协会指南[5]都推荐降尿酸治疗（urate-lowering therapy，ULT）的目标治疗策略。然而，当前患者对 ULT 的依从性仍然很差，在 7 种常见慢性疾病治疗中依从性最低。2012 年 ACR 痛风管理指南发布以来，已有多个临床试验提供了新的治疗证据，故 ACR 于 2020 年 6 月发布了新的痛风管理指南[6]。该指南共提出 42 条建议（包括 16 条强推荐建议），笔者对该指南的重点内容进行整理并解读，以期为中国痛风患者治疗和管理提供指南证据。
1 指南制订
该指南遵循 ACR 指南制订流程应用 GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）方法对证据体质量和推荐意见确定性进行评级，并制订建议[7, 8]。核心团队、专家小组和投票小组（由风湿科医生、1 名普通内科医生、1 名肾脏科医生、1 名医师助理和 1 名患者代表组成）提出了 57 个人群、药物干预措施、比较因素和诊疗效果（population，intervention，comparator and outcomes，PICO）问题，以解决以下问题：ULT 的适应症（5 个）、启动 ULT 的方法（7 个）、持续 ULT 的管理（18 个）、痛风发作（10 个）、痛风患者（9 个）和无症状高尿酸血症患者（8 个）的生活方式和其他药物治疗策略。核心团队针对每个问题的相关文献进行系统评价后，采用 GRADE 方法评价证据质量，将证据体质量分为高、中、低、极低，经小组讨论并最终投票决定推荐意见强度（强或弱）。至少需要投票小组 70% 一致同意（赞成或反对）才能成为该指南中的建议。
2 建议
2.1 药物 ULT 的适应症
2.1.1
强推荐以下情况的痛风患者启动 ULT：皮下痛风石≥1 个；痛风引起的影像学损伤（任何形式）*；或痛风频繁发作，频率定义为每年≥2 次（证据质量：高；*中）
有高质量的证据表明 ULT 具有降低发作频率、痛风石和血尿酸（serum urate，SU）浓度的疗效[9-11]。患者小组的许多参与者声称尽管最初他们对使用 ULT 犹豫不决，但在经历了炎症症状和痛风石的良好控制后，他们成为了早期研究机构的有力拥护者。
2.1.2
弱推荐既往发作>1 次但非频繁发作（<2 次/年）的患者启动 ULT（证据质量：中）
对于发作频率较低且无痛风石的患者，ULT 的潜在临床益处低于较重的痛风患者。在一个单独的研究中，既往发作≤2 次（且前一年痛风发作不超过 1 次）的患者随机接受非布司他（与安慰剂相比）治疗后再次发作的可能性都较小（30% vs. 41%；P<0.05）[12]。
2.1.3
弱反对初次发作的痛风患者启动 ULT（证据质量：中）
2.1.4
然而，弱推荐伴有中重度慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）（≥3 期）、SU 浓度>9 mg/dL 或存在尿石症初次发作的患者启动 ULT（证据质量：极低）
对于中重度 CKD（≥3 期）的患者，更易痛风进展和出现痛风石；且 ULT 对预防肾脏疾病的进展可能有额外的益处。SU 浓度显著升高（>9 mg/dL）的患者更有可能发生痛风进展。对于有尿石症病史的患者，别嘌呤醇和非布司他降低 24 小时尿的尿酸排泄量都优于安慰剂；在草酸钙结石和高尿酸血症患者中，别嘌呤醇（300 毫克/天）在降低 3 年结石相关事件发生率方面优于安慰剂。
2.1.5
弱反对无症状高尿酸血症患者启动 ULT（证据质量：高）
一个旨在研究心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的随机对照试验（randomized clinical trials，RCT）结果显示，对于无症状高尿酸血症患者，3 年内痛风发作明显减少；且 ULT 组和安慰剂组痛风发病率均较低（<1% vs. 5%）[13]。从观察研究来看，在 SU 浓度>9 mg/dL 的无症状高尿酸血症患者中，在 5 年内只有 20% 发展成痛风。总之，对于大多数无症状高尿酸血症患者（包括合并有 CKD、CVD、尿石症或高血压），不太可能发展为痛风，故 ULT 的益处不会超过潜在的治疗成本或风险。这也适用于超声或双能 CT 扫描有单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）晶体沉积的无症状高尿酸血症患者。
2.2 痛风患者选择启动 ULT 的建议
2.2.1
强推荐所有患者，包括中重度 CKD（≥3 期）患者，以别嘌呤醇作为首选的一线药物（证据质量：中）
别嘌呤醇作为首选的一线药物是因为其剂量适当（通常所需剂量>300 mg/天至 FDA 批准的最大剂量 800 mg/天）、耐受性、安全性和较低的成本，较低的起始剂量可减轻其特有的别嘌呤醇过敏综合征（allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS）的安全问题[14]。
2.2.2
强推荐中重度 CKD（≥3 期）患者选择别嘌呤醇或非布司他而不是丙磺舒（证据质量：中）
2.2.3
强反对选择普瑞凯希作为一线治疗药物（证据质量：中）
2.2.4
强推荐从低剂量别嘌呤醇［≤100 mg/天，对于 CKD（≥3 期）剂量更低］和非布司他（≤40 mg/天）开始治疗，然后进行剂量滴定而不是用较高剂量开始治疗（证据质量：中）
2.2.5
弱推荐从低剂量丙磺舒（500 毫克，每天 1 次至 2 次）开始治疗，然后进行剂量滴定而不是用较高剂量开始治疗（证据质量：中）
任何 ULT 采用低起始剂量可降低引起发作的风险[15]。CKD 患者应考虑别嘌呤醇初始剂量更低（如≤50 mg/天）。虽然较高的起始剂量和 CKD 与 AHS 的风险相关，但 CKD 患者仍可能需要剂量滴定超过 300 mg/天才能 SU 达标[16]。一个人群药代动力学-药效学研究表明，较大的体型和使用利尿剂意味着需要更高剂量别嘌呤醇来实现尿酸盐进一步降低。肾功能恶化仅对尿酸盐降低有一定的负面影响[17]。其他研究表明在这类人群中别嘌呤醇剂量增加是安全的[14, 18]。
2.2.6
强推荐同时进行抗炎性预防治疗［如秋水仙碱、非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、强的松/强的松龙］而不是非抗炎性预防治疗（证据质量：中）
2.2.7
强推荐持续 3～6 个月的联合抗炎预防治疗而不是<3 个月，如果患者持续痛风发作，持续评估并根据需要继续预防（证据质量：中）
根据 8 个 RCT[15, 19-25]和 2 个观察性研究[26, 27]，中等强度证据支持在开始 ULT 时强建议抗炎性预防治疗。由于停止预防后的发作与持续时间较短相关，故建议在 ULT 开始后至少持续预防 3～6 个月。停药后，建议监测发作的活动性，如果患者继续出现发作，则应根据需要继续抗炎治疗。
2.3 ULT 启动时间
2.3.1
弱推荐当决定 ULT 患者痛风正发作时，在痛风发作期间启动 ULT，而不是在痛风发作缓解后启动 ULT（证据质量：中）
两个小的随机对照试验[28, 29]和一个观察性研究[30]显示在发作期间启动 ULT 不会显著延长发作持续时间或严重程度。
2.3.2
强推荐所有接受 ULT 治疗的患者采用达标管理策略，包括通过连续 SU 测量指导 ULT 剂量滴定和随后的剂量调整，来达到目标 SU；而不是一个固定剂量的 ULT 策略（证据质量：中）
2.3.3
强推荐所有接受 ULT 治疗的患者达到并维持 SU 目标<6 mg/dL，而不是无目标（证据质量：高）
该建议采用“治疗达标”的管理策略，即达到并维持 SU 目标<6 mg/dL，而不是采用固定剂量的策略。有中和高质量证据支持这两条建议[14, 16, 31, 32]。为了防止“治疗惰性”，最终滴定应在合理的时间范围内进行（几周到几个月而不是几年）。与 2012 年 ACR 痛风管理指南相比，由于缺乏额外专门时间范围的支持证据，我们没有为需要强化 ULT 的患者进一步定义时间范围。
2.3.4
弱推荐由非医师护理人员为所有接受 ULT 治疗的患者提供权威的 ULT 剂量管理，包括患者教育、共享决策和达标协议，来优化达标治疗策略（证据质量：中）
根据最近护士[16]和药剂师主导[31, 32]的干预措施，投票小组支持通过实施“达标”方案而非常规护理在患者教育和共同决策上加强护理的益处。然而，专家组认识到这些资源可能并不适用于所有的医疗机构，关键在于治疗提供者（可能是治疗医生）教育患者并实施“达标”方案。
2.4 ULT 持续时间
2.4.1
弱推荐无限期地继续 ULT 而不是停止 ULT（证据质量：极低）
对于接受 ULT 治疗的临床缓解期患者（例如没有发作≥1 年且无痛风石[33]），投票小组考虑停止 ULT 或逐渐减少。如果治疗的耐受性好且没有负担，患者小组表示倾向继续治疗。
2.5 接受 ULT 药物的建议
2.5.1 别嘌呤醇
2.5.1.1
弱推荐在开始别嘌呤醇治疗之前对东南亚裔（如中国汉族人、韩国人、泰国人）和非裔美国人患者进行 HLA–B*5801 等位基因的检测（证据质量：极低）
2.5.1.2
弱反对在开始别嘌呤醇治疗前对其他种族背景的患者普遍检测 HLA-B*5801 等位基因（证据质量：极低）
2.5.1.3
如上所述，强推荐开始每天服用别嘌呤醇≤100 毫克（CKD 患者服用更低剂量），而不是从较高剂量开始服用（证据质量：中）
HLA–B*5801 等位基因与 AHS 的风险显著升高有关。HLA-B*5801 在汉族、朝鲜族和泰国裔人群中的阳性率最高（7.4%），非裔美国人略低（3.8%），白人和西班牙裔更低（各 0.7%）[34]。据报道在亚洲人和非裔美国人患者中检测这种等位基因具有成本效益（增加成本效益比<109 000 美元/质量调整寿命年）[35]。服用别嘌呤醇的亚非裔美国患者与服用别嘌呤醇的白人患者相比，AHS 的风险都增加了 3 倍[36]。
2.5.1.4
弱推荐既往别嘌呤醇过敏且不能用其他口服 ULT 药物的患者进行别嘌呤醇脱敏（证据质量：极低）
支持这条建议的证据水平极低。投票小组承认，脱敏方案并不常用，目前大多数风湿科医生在这些方案中的经验有限。
2.5.2
非布司他。弱推荐正在服用非布司他伴有心血管疾病史或新的心血管疾病相关事件的患者，换用一种符合本指南中的其他建议的口服 ULT 药物（证据质量：中）
在投票小组会议上，对 FDA 关于非布司他黑框警告的建议，投票小组考虑了来自 CARES RCT[37]和 2 个观察研究[38, 39]数据。在 FDA 授权的 CARES 试验中，非布司他与别嘌呤醇[37]比较，两组在主要复合 CVD 终点上没有差异。然而，非布司他与心血管疾病相关死亡和全因死亡率的风险更高，但与其他 3 个继发性心血管疾病结局（非致命性心肌梗死、非致命性卒中或不稳定心绞痛紧急血管重建术）无相关性。一个大型观察性研究并未显示与别嘌呤醇相比非布司他增加了心血管疾病或相关的全因死亡率[38]。另一个使用管理式护理数据库的研究显示，非布司他引发任何重大心血管疾病事件的风险都低于别嘌呤醇[39]。因此，当考虑非布司他用于心血管病高危患者时，提供者和患者应参与共同决策。
2.5.3 促尿酸排泄药
2.5.3.1
弱反对考虑或接受促尿酸排泄药治疗的患者检查尿尿酸（证据质量：极低）
2.5.3.2
弱反对接受促尿酸排泄药治疗的患者碱化尿液（证据质量：极低）
对于肾结石或中重度 CKD（阶段>3）的患者不应使用促尿酸排泄药治疗；没有证据支持接受促尿酸排泄药治疗或碱化尿液的患者检查尿尿酸水平。对于使用促尿酸排泄药治疗的患者，患者应接受充分补水的建议，但缺乏需处方碱性药物的有效性证据。该指南仍同意 2012 年 ACR 痛风管理指南，即部分反应性黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）治疗的附加疗法可以改善 SU 控制[10, 11, 40]。
2.6 何时考虑改变 ULT 策略
2.6.1
弱推荐首次服用黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitor，XOI），尽管应用最大耐受剂量或 FDA 指示的 XOI 剂量，但持续高 SU 浓度（>6 mg/dL）和/或持续频繁的痛风发作（>2 次/年）或皮下痛风石不溶解的患者，考虑将其转换为另一种 XOI，而不是添加促尿酸排泄药（证据质量：极低）
几个雷西纳德（lesinurad）的研究表明在 XOI 治疗中添加促尿酸排泄药物有好处[11, 40]。然而，没有发现任何研究直接解决上述 PICO 问题中的选择，故弱推荐在第一次 XOI 失败后转换为第二个 XOI。
2.6.2
强推荐经 XOI 治疗、促尿酸排泄药和其他干预措施治疗后 SU 未能达标的，且持续性痛风发作（≥2 次/年）或皮下痛风石不溶解的痛风患者改用普瑞凯希而不是持续的 ULT 治疗（证据质量：中）
2.6.3
强反对经 XOI 治疗、促尿酸排泄药和其他干预措施治疗后 SU 未能达标的，但痛风发作次数很少（<2 次/年）且无痛风石的痛风患者改用普瑞凯希，建议继续目前的 ULT 治疗（证据质量：中）
对于这些有频繁痛风发作或皮下痛风石不溶解的患者，尽管临床试验表明，在接受普瑞凯希治疗的患者中，SU 浓度降低，发作频率降低，痛风石降低，生活质量提高。然而，这些结果伴随着高昂的费用、每月两次的输液以及潜在严重过敏反应的可能性。
2.7 痛风发作的管理
2.7.1
强推荐秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素（口服、关节内或肌肉内）作为治疗痛风发作的一线药物，而不是 IL-1 抑制剂或促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）（证据质量：高）
2.7.2
强推荐当选择秋水仙碱时，考虑到相似的疗效和较低的不良反应风险，应低剂量秋水仙碱而不是高剂量秋水仙碱（证据质量：高）
2.7.3
弱推荐痛风发作的患者使用局部冰敷作为辅助治疗（证据质量：低）
2.7.4
弱推荐痛风发作的患者，如果上述抗炎治疗无效、耐受性差或有禁忌症，使用 IL-1 抑制剂（除了给予支持/镇痛治疗外）（证据质量：中）
2.7.5
强推荐不能口服药物的患者使用糖皮质激素（肌肉内、静脉内或关节内）治疗，而不是 IL-1 抑制剂或 ACTH 治疗（证据质量：高）
基于大量试验数据，投票小组推荐将秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素作为首选的一线治疗方法。这是因为在痛风发作时，尤其是在症状出现后早期服用秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素，这些药物的疗效较好、相对较低的成本（与 IL-1 抑制剂和 ACTH 相比）及药物耐受性较好。
2.8 生活方式管理
尽管饮食改变可能只会导致 SU 浓度的微小变化，但饮食因素可能是引起发作的诱因，且患者经常寻求饮食管理方面的建议。
2.8.1
弱推荐痛风患者无论疾病是否活动都要限制酒精摄入量（证据质量：低）
与不饮酒的患者相比，限制或戒酒的患者的 SU 水平降低了 1.6 mg/dL。最近的饮食和遗传学 Meta 分析的结果表明，饮食或个别食物对 SU 浓度的影响很小。例如，一单位啤酒可使 SU 浓度提高 0.16 mg/dL[41]。尽管有研究发现在 24 小时内饮用超过 1～2 份酒精饮料与未饮酒的患者相比，痛风发作的风险高出 40%，且与剂量相关；但也有研究表明，即使接受了 ULT 治疗，过量饮酒者（每周饮酒量≥30 单位）更易继续出现痛风发作。
2.8.2
弱推荐痛风患者无论疾病是否活动都要限制嘌呤摄入量（证据质量：低）
有研究发现痛风发作风险与嘌呤摄入增加存在剂量相关关系。尽管患者的饮食知识有了显著提高，然而在试验开始时均接受以低嘌呤摄入量为目标的 ULT 所有受试者并没有显示出与正常饮食相比较低的 SU 浓度。
2.8.3
弱推荐痛风患者无论疾病是否活动都要限制高果糖玉米糖浆的摄入量（证据质量：极低）
每公斤体质量摄入 1 克果糖可在摄入后 2 小时内使 SU 浓度增加 1～2 mg/dL；饮用人工增甜碳酸饮料与较高的 SU 水平有关；大量食用高果糖玉米糖浆与痛风发病风险更高相关。
2.8.4
弱推荐超重/肥胖的痛风患者无论疾病是否活动都要减重（证据质量：极低）
在一个大型队列研究中，肥胖与发生痛风的高度相关，但与痛风复发的发作无关。然而，随着时间的推移，体质量指数（body mass index，BMI）的变化与痛风复发的风险相关。与体质量没有变化的患者相比（−3.5%≤BMI≤3.5%），BMI 增加>5% 与 60% 的高复发率相关，而 BMI 降低>5% 与 40% 的低复发率相关[42]。尽管接受减肥手术的患者可能会暂时增加发作的风险，但平均 SU 降低了 2.0 mg/dL。同样，痛风患者通过减肥手术或饮食减肥时，痛风发作频率降低。
2.8.5
弱反对痛风患者无论疾病是否活动补充维生素 C（证据质量：低）
由于服用维生素 C 的痛风患者 SU 浓度在临床上无显著变化，故投票小组达成共识，关于维生素 C 的数据不足以支持其在痛风患者中持续使用。
2.9 合并用药管理
2.9.1
弱推荐痛风患者无论疾病是否活动在可行的情况下将氢氯噻嗪转换为另一种降压药物（证据质量：极低）
2.9.2
弱推荐痛风患者无论疾病是否活动在可行的情况下优先选择氯沙坦作为降压药物（证据质量：极低）
2.9.3
弱反对痛风患者无论疾病是否活动停止低剂量阿司匹林（对于具有适当适应症的患者）（证据质量：极低）
2.9.4
弱反对痛风患者无论疾病是否活动加用或降胆固醇药物转换为非诺贝特（证据质量：极低）
只有当潜在的 SU 浓度/痛风益处超过药物改变的潜在风险或危害时，才应考虑切换、停止或添加药物。投票小组特别建议，不应增加或更换胆固醇调节剂（如他汀类、胆汁酸螯合剂、烟酸制剂等）为非诺贝特，尽管其具有降低尿酸盐的作用[43]，但其风险（包括药物的副作用）超过了潜在的益处。对大多数患者而言，从血管紧张素转换酶抑制剂转为氯沙坦的风险足够低，虽然其可能仅产生轻微的降尿酸作用，在可行的情况下仍值得进行这种改变。
3 展望
该指南通过检索更新的文献和 GRADE 分级方法，完善了许多 2012 年 ACR 关于痛风管理的建议，包括纳入患者偏好和成本的考虑。投票小组共批准了 42 条建议，包括 16 条强推荐：重点关注 ULT 管理（适应症 3 条、启动 6 条、滴定和达标治疗法 2 条、ULT 失败后的方法 2 条，以及发作时管理 3 条）。该指南中的建议适用于痛风患者，但关于无症状高尿酸血症患者使用 ULT 的这一建议除外，其定义为 SU 浓度≥6.8 mg/dL，且既往无痛风发作或皮下痛风石。如果患者既往没有痛风发作或皮下痛风石，在高级影像学上有 MSU 沉积的证据，仍可以认为是无症状的。然而，相关指南内容并没有直接涉及痛风或高尿酸血症对其他共病的影响，如 CVD、高血压、尿石症或 CKD。虽然指南强调 ULT 从低剂量开始和滴定来达到 SU 目标的策略，每次剂量滴定后应检查 SU 浓度[44]，但仍需要进一步的研究来确定长期和强化治疗相关的低尿酸血症（如 SU≤3 mg/dL）的安全性。因为流行病学研究表明 SU 浓度与某些神经退行性疾病发病呈负相关[45]，所以这是一个重要的知识空白。尽管 SU 与高血压、CVD 和 CKD 等其他共病疾病有关[46]，但在没有痛风的情况下，ULT 的益处（或风险）尚未确定[47]。随着支持最佳管理实践的数据不断涌现，这些建议的实施将更理想地提高痛风患者的护理质量。