引用本文： 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会, 中国药学会循证药学专业委员会. 治疗药物监测指南的制订指南. 中国循证医学杂志, 2021, 21(2): 125-132. doi: 10.7507/1672-2531.202011090 复制
1 引言
1.1 背景
治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是一门研究个体化药物治疗机制、技术、方法和临床标准，并将研究结果转化应用于临床治疗以达到最大化合理用药的药学临床学科[1]。通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标，利用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制订适合患者的个体化给药方案[1]。TDM 始于 20 世纪 50 年代末，随着分析技术的发展逐渐被医药工作者广泛接受并应用于临床[2]。我国于 20 世纪 70 年代开始开展 TDM 理论研究和临床实践工作，如今以药物个体化治疗为核心的 TDM 已发展为指导临床合理用药的重要手段之一[3]。
临床指南是指基于系统评价证据且平衡了不同干预措施利弊形成的、能够为患者提供最佳医疗服务的规范文件[4]。清晰、明确的临床指南可对患者产生积极影响[5, 6]，能提升医疗卫生人员在临床个体化治疗中的决策能力[7]。基于指南内容，本文将 TDM 指南分为管理指南、技术指南和综合指南三种类型[8]。管理指南主要针对 TDM 工作中的相关管理问题；技术指南主要为 TDM 技术和方法在疾病药物治疗使用方面的应用；综合指南涵盖管理指南和技术指南的主要内容[8]。截至 2020 年 6 月，全球共制订 TDM 指南 50 余部，其中中国 6 部，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会（以下简称“专委会”）发布的《万古霉素治疗药物监测指南》[9]成为首部被美国国立临床指南文库（National Guideline Clearinghouse，NGC）收录的中国指南。然而，我们采用指南研究与评价工具（AGREE Ⅱ，Appraisal of Guidelines Research and Evaluation Ⅱ）评价全球 TDM 指南的结果显示：TDM 指南制订总体方法学质量较差，各评价领域得分小于 50% 的领域达 66.7%（4/6）[10]，提示目前尽管已有普适性的指南制订流程与方法的规范性文件[7, 11]，但尚未被 TDM 领域的指南制订者广泛采用或很好使用。同时，这些文件的方法学建议缺乏对 TDM 领域指南问题的针对性，如 TDM 指南问题应如何构建？制订 TDM 指南通常应检索哪些数据库/网站？TDM 结果分析、报告、政策规范制订、人员资质、影响检测结果的因素等应如何规范？某药物 TDM 使用指征、目标参数、分析检测方法、结果解读、具体应用等应如何规范等？目前全球尚无专门针对 TDM 的指南制订流程与方法。
为规范 TDM 相关指南的制订，提高指南的科学性和透明性，促进指南传播和发表，2018 年 9 月专委会联合中国药学会循证药学专业委员会共同制订《治疗药物监测指南的制订指南》，为 TDM 指南的制订提供方法学指导与参考。
1.2 指南目的
本指南旨在规范 TDM 相关指南制订所需遵循的原则、流程和方法，以促进 TDM 指南的公开、透明、科学、可信。
1.3 指南适用范围
本指南适用于指导制订 TDM 相关指南，包括 TDM 相关管理指南、技术指南与综合指南。
1.4 指南目标使用者
参与专委会 TDM 相关指南制订的机构、人员，使用专委会所制订指南及有兴趣了解专委会 TDM 相关指南制订方法的有关人员。
2 TDM 指南制订流程与方法
2.1 组建指南工作组
制订 TDM 指南时，建议成立指南指导组、指南制订组、外部评审组[11, 12]（以下简称指导组、制订组、外部评审组）。指导组成员由专委会指定，制订组和外部评审组由指导组选定。指南制订过程中的证据检索和评价，可由制订组完成，也可由独立的系统评价团队完成。
2.1.1 指导组
2.1.1.1 组成
建议由 10 名以内[11, 12]具备与指南主题相关的专业技术知识（如药学、临床医学、医学检验学、护理学及其他相关专业）及系统评价和指南方法知识（如循证方法学及临床流行病学）的专家组成，原则上专家需具有正高级技术职称。
2.1.1.2 职责
负责管理和监督指南制订过程[11]。具体包括：起草指南范围并形成关键问题；遴选制订组、外部评审组专家成员；制订和确定指南计划书；确定和管理利益声明；监督指南制订各项工作的开展；确定指南的最终版本[11, 12]。
2.1.2 制订组
2.1.2.1 组成
建议由 10～20 名专家组成[13, 14]，原则上专家需具有副高级及以上技术职称，兼顾专业、地区和性别方面平衡[11]，包括但不限于：① 制订组主席：1～2 人[11]，由指导组直接指定；主席应拥有指南相关领域、证据合成和制订循证推荐意见方面的专业背景，组织能力卓越，擅长推动小组基于共识达成决议，在严谨评价并解释证据和制订循证推荐意见方面拥有丰富经验，且无与指南主题相关的利益冲突；② 技术专家：具有与指南主题领域相关的专业技术人员，包括但不限于药学、临床医学、医学检验学、护理学等领域的专家；③ 指南制订方法学家：至少有 1 名具有指南制订方法学背景的专家；④ 指南使用者：对指南陈述的条件或问题拥有实际工作经验，且在指南推荐意见实施过程中发挥作用的人员[11]，包括但不限于 TDM 检测技术人员、临床医师、药师和护理人员；⑤ 受指南推荐意见影响的人群代表：有可能受到指南推荐的干预或方法影响的个人或其代表，如使用万古霉素的患者代表可参与万古霉素 TDM 指南制订；⑥ 卫生经济学家：若所制订的 TDM 相关指南涉及卫生经济学方面，应包括卫生经济学家。
2.1.2.2 职责
负责就指南范围和关键问题提供意见；帮助指导组制订 PICO（人群、干预、对照和结局）的关键问题；检索并评价证据（也可由独立的系统评价团队完成）；形成推荐意见；起草指南的最终版本[7, 11, 12]。
2.1.3 外部评审组
2.1.3.1 组成
通常为 10～20 人，具体人数可视指南情况而定，需兼顾专业、地区和性别方面的平衡，由与指南内容相关的专业人员和指南方法学家组成。
2.1.3.2 职责
负责审阅指南并提出意见[15]。
2.1.4 其他成员
可包括但不限于邀请利益相关组织、个人作为会议观察员，可提供相关信息或意见，但不作为制订组成员参与指南制订[11]。
2.2 规划指南
2.2.1 评估指南的必要性
开始规划指南时，应考虑制订该指南的必要性：该指南主要解决什么问题，是否已有相关指南；若有，现有指南质量和适用性是否能满足需求，或是否应该更新；若无，应了解该领域问题重要程度及当前相关研究证据质量可否满足指南制订的要求[16]。
2.2.2 确定指南目的和范围
2.2.2.1 确定指南目的
应明确指南目的，即指南所需要解决的某一专业领域或主题方向的问题[11]，如为规范 TDM 结果分析、报告、政策规范制订、人员资质、影响检测结果的因素而开发的 TDM 管理指南；为规范某药物 TDM 使用指征、目标参数、分析检测方法、结果解读及应用等而开发的 TDM 技术指南等。
2.2.2.2 确定指南目标人群和推荐可能影响的人群
应明确所制订指南的目标使用人群，如药师、临床医师、检验师、护理人员等[12]及指南推荐可能影响的人群（如接受治疗的患者）[11]。
2.2.2.3 确定指南范围
指南范围定义为指南适用的领域、优先考虑的主题、推荐意见的目标人群、可能产生的重要结果（包括利和弊）等[11]。
确定指南范围的步骤如下：① 起草指南范围：指南发起人起草指南范围并列出优先主题，指导组就指南的提议范围提供意见；② 提出关键问题：指导组及制订组根据指南范围提出关键问题；③ 检索文献：制订组/系统评价团队预检索文献以确定相关信息，主要关注相关指南、政策法规、高质量的系统评价、相关技术指导标准、目标人群的意愿和期望等，上述预检索文献可不开展系统评价；④ 形成关键问题：指导组和制订组采用 PICO 格式构建关键问题（参见 2.4）；⑤ 确定指南范围：指导组结合制订组意见确定最终指南范围[11]。
2.3 确定和管理利益冲突
2.3.1 利益冲突及其声明
利益冲突是指存在可能会影响专家提供意见或建议的客观性和独立性的利益情况，应包括但不限于持有相关企业、组织、团体的股份或债券，接受其支付的咨询或雇佣费用及资助的研究经费等[11, 12, 16, 17]。
每名指导组和制订组成员均应填写利益冲突声明表，并同意在发布的指南中说明；若声明内容在指南制订过程中出现变化，应及时更新。由指导组负责人（注：指导组负责人根据实际情况指定，可为指南发起人）评价所有成员的利益声明，判断是否存在严重利益冲突，视严重程度限制或者禁止其参加指南制订[11, 15, 17, 18]。利益冲突判定的参考标准如下（具体标准应由相应指导组确定）。
2.3.1.1 禁止参与指南制订的人员可包括但不限于
① 持有与指南内容相关的企业股份；② 持有与指南内容相关的产品或技术专利；③ 配偶、父母、子女等直系亲属就职于与指南内容相关的企业[11]。
2.3.1.2 限制参与指南制订人员可包括但不限于
① 现在或近 3 年曾受雇于与指南内容相关的企业，或被聘为咨询者、顾问；② 与指南内容相关的企业存在商业利益联系；③ 从在指南结果中获取商业利益的公司处获得研究资助；④ 参加与指南内容相关的研究，并为该研究论文的作者；（5）正在参与设计或实施与指南内容相关的研究[11]。
2.3.2 利益冲突在指南中的报告
无论是否存在利益冲突，发布的指南中均应简要说明利益声明的收集过程、声明内容及利益冲突的处理方式[11, 16]。
2.4 构建问题和选择结局指标
2.4.1 构建问题
问题可分为背景问题和关键问题[11]。
背景问题与指南主题相关，其作用是为所关注问题提供重要的背景信息，但不直接提供证据支持推荐意见，如大剂量甲氨蝶呤所致肾毒性的发生率[11]。
关键问题是指南范围中所需解决的问题，用于引导形成推荐意见[7, 11, 16]。制订组应采用 PICO 格式构建问题[11]。结构为：① 患者人群（population/patient，P）：即推荐接受 TDM 干预措施的目标人群，必要时可根据年龄、体重、并发症等因素进一步细分特定人群；② 干预措施（intervention，I）：即与 TDM 相关的干预措施；③ 对照措施（comparison/control，C）：即其他干预措施或无干预；④ 结局指标（outcome，O）：即干预后的药代动力学、药效动力学、有效性、安全性和经济性等结局。
如对于接受大剂量甲氨蝶呤化疗的恶性血液肿瘤或骨肉瘤患者（P），开展 TDM（I）与未开展 TDM（C）相比，是否可显著改善临床疗效，疗效指标包括客观缓解率（objective response rate，ORR）、总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progress free survival，PFS）等或不良反应（骨髓抑制、肝毒性、肾毒性等）发生率（O）？
2.4.2 确定关键问题
指导组应组织制订组专家，采用 Delphi 法（一轮或多轮，视专家共识情况确定），评价关键问题的重要程度，按照问题的重要性和不确定性进行优先性排序。指导组应统筹考虑指南制订所需资源、条件和时间要求等因素，选择应优先解决的问题作为关键问题[7, 11, 12, 17]。
对于评价 TDM 获益与风险的问题，应以终点结局指标（如死亡率、无进展生存期、移植物排斥反应发生率、肾毒性发生率等）为主，并兼顾替代性结局指标（如谷浓度达标率、药动学/药效学参数变化、实验室检测指标和生物标记物等）。当终点结局指标数据缺乏或无法测量时，如有明确证据显示终点结局指标与相应替代性结局指标之间具有相关性时，可考虑使用替代性结局指标。
2.4.3 结局指标的选择和评价
指导组应组织制订组和患者代表，构建初步的结局指标清单，使用 Delphi 法（一轮或多轮，视专家共识情况确定），评价结局指标重要性（如采用 l～9 分评分，7～9 分表示该结局指标对决策很重要，4～6 分表示该结局指标比较重要，1～3 分表示该结局指标相对次要或不重要）[11, 12, 16, 17]。
2.5 准备计划书
在启动指南制订工作之前，指导组应组织起草计划书[7, 11, 17, 19-21]，并交由专委会审核。计划书应包括以下内容：① 背景和必要性；② 指南目的和范围；③ 目标使用者；④ 指南工作组构成和职责；⑤ 利益声明和资金来源；⑥ 问题和结局指标；⑦ 证据检索、筛选和评价方法；⑧ 推荐意见的形成方式；⑨ 指南的起草、撰写和外部评审；⑩ 指南的发布与传播；⑪ 指南的后效评价；⑫ 指南的更新计划。
2.6 检索和合成证据
指南推荐意见应基于当前可得的最佳证据，建议系统评价关键问题，确保推荐意见的证据来源全面且无偏倚[11]。
制订组/系统评价团队应系统检索并评估已有的系统评价结果。如有相关性高、时效性好且高质量的系统评价，则可直接利用；若无，则应准备开展新的系统评价或更新系统评价[11]，具体流程见图 1。
图1
证据检索与合成流程图
在指南制作过程中，应基于具体评价需求开展系统评价，建议在数据允许情况下，优先考虑采用 Meta 分析方法合并纳入研究结果[22]。
2.6.1 检索证据
2.6.1.1 常用数据库
制订组/系统评价团队应根据构建的问题，确定检索数据库。指南制订可参考使用的数据库及网站见表 1[7, 11, 17, 23-25]。
表1
TDM 指南制订的常用数据库及网站
2.6.1.2 制订检索策略
检索策略应由制订组/系统评价团队制订，建议应有检索专家参与[11]。
2.6.2 评估现有系统评价
建议采用方法学评价工具 AMSTAR 2 评估现有的相关系统评价质量：高质量、时效性好的系统评价可支持指南推荐意见，而当系统评价时效性不佳或同质不同系统评价所得结论差异较大时，建议开展新的系统评价[7, 11, 17]。
2.6.3 开展新的系统评价
开展新的系统评价的基本流程如下：① 确定问题及纳入/排除标准：由指导组在制订组/系统评价团队提供信息支持的基础上确定研究问题（PICO）及纳入/排除标准；② 形成研究方案：撰写研究方案，计划书通常包括题目、背景、目的和方法；③ 相关文献检索：依据研究领域和研究问题选择数据库，可由系统评价者和检索专家协同制订检索策略；④ 筛选符合纳入/排除标准的研究：由至少 2 名经相关方法学培训的研究者独立筛选符合纳入/排除标准的研究，有不同意见时经讨论达成一致，记录排除的研究及其排除原因，并将采用 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）报告规范中的流程图描述文献筛选流程；⑤ 评价纳入研究的质量：由至少 2 名经相关方法学培训的研究者独立评价纳入研究的质量；针对纳入研究设计类型，使用相应质量评价工具，有不同意见时经讨论达成一致；⑥ 提取研究数据：依据研究计划书的要求，由至少 2 名经相关方法学培训的研究者独立提取研究数据，完成提取后交叉核对，意见不一致时共同查询原文确认信息准确性；⑦ 统计分析：定性描述纳入研究总体情况，在数据允许的情况下定量分析并探讨异质性来源；⑧ 解释结果，撰写报告：对结果的解释应充分考量本研究存在的局限性和可能存在的偏倚，包括证据强度、适用性、经济学意义及对未来研究的启示，报告撰写依据 PRISMA 报告规范的标准格式[7, 11, 17, 22, 23, 25, 26]。
2.6.4 更新系统评价
应定期检索原始研究的最新发表情况，以便及时更新系统评价[11]；若最初开展的系统评价无确切结论或检索后发现相关新研究，应考虑重新开展系统评价[22]。
2.7 评价证据
应评价经过系统、全面的检索后获得的证据质量。针对每个关键问题，应量化已获得研究结果中的偏倚风险，确定纳入研究中与决策相关的每个结局的证据质量，以及最后如何评价用于制订推荐意见的所有结果的证据质量。建议使用 GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）评价证据体质量，GRADE 是目前应用最广泛的证据质量评价方法[11, 27]，最终将证据体质量分为：高、中、低和极低（表 2）。
表2
GRADE 证据质量分级标准
2.8 形成推荐意见
2.8.1 从证据到推荐意见
推荐意见均应有证据支撑，相应的证据来源应列入参考文献。在决定推荐意见的方向和强度时，应综合考虑证据质量、风险获益、利益相关者（如患者、药师、临床医师、检验师、政策制订者等）的意愿和价值观及资源使用等 [28]。
建议使用 GRADE 网格（GRADE Grid）达成共识并形成推荐意见[29]。
2.8.2 推荐意见应涵盖内容
TDM 管理指南推荐意见可包括但不限于以下内容：① 标准术语：标准化解释所涉及的专业术语；② 流程规范：包括工作流程图、临床申请、知情同意、标本采集、标本运输、标本接收、标本预处理、检测方法、仪器设备、数据处理与结果报告、样本保存和处理、报告撰写和审核等规范；③ 质量控制：包括检测方法的性能验证、仪器管理、试剂管理、质量控制程序、实验室室内质量控制和室间质量评价的方法和要求等；④ 人员资质：包括监测申请、标本采集、标本运输、检测分析、结果报告和治疗建议人员资质等[8]。
TDM 技术指南推荐意见可包括但不限于以下内容：① 开展 TDM 依据：指开展 TDM 的意义、TDM 的指征和证明其必要性的证据，如临床有效性、安全性、经济性、药代动力学和药效学等证据；② 标准与流程：包括采样前准备、用于分析的临床标本类型、采样时间、分析检测方法、推荐目标浓度范围、推荐剂量方案、结果报告时间、结果报告途径、结果报告解读及示例等[8]。
2.9 撰写指南
2.9.1 指南撰写原则
在针对指南关键问题的最终推荐意见形成后即可撰写指南[19]。应在撰写前就指南语言、使用术语、证据概要表和统计数据的呈现达成一致，写作风格应尽可能一致和简洁。同时撰写应按照制订组事先确定好的指南布局和结构[19, 30]。指南中应避免提及具体产品（如设备、试剂等）的商品名。
2.9.2 TDM 指南撰写格式
TDM 指南撰写格式包括三部分[9, 11, 16, 31]：① 概要：应包括但不限于指南主要推荐意见及每项推荐意见的证据质量等[11, 16, 30, 31]；② 正文：应包括但不限于目录、引言、方法、推荐意见和结论[9, 11, 16, 31]；③ 附录：应包括但不限于参考文献、结果总结表/图、证据概要表/图和参考文献等；另外，应列出所有的贡献者、其担任的角色及其所属机构，连同其利益声明情况及如何管理，并以附件和（或）电子版形式发布[9, 11, 16, 31]。
2.10 外部评审指南
2.10.1 外部评审时间
外部评审一般在形成带有推荐意见的草案后、发表前，也可根据时间顺序，围绕指南主题的争议性质，在多个阶段进行[11, 17]。
2.10.2 外部评审内容
外部评审专家对指南的评审内容应包括系统评价方案、纳入研究、证据概要表和推荐意见等[11, 16]。
2.10.3 外部评审反馈处理
制订组应参考外部评审意见修订指南，但不必针对每条意见进行逐一回复和修改，可向外部评审组专家发送标注了变更的指南版本或一份独立的修改要点报告[11]。
2.11 发布与传播指南
2.11.1 发布指南
2.11.1.1 编辑、校对
专委会指定两名无利益冲突人员分别进行指南文字编辑和校对工作[11]。
2.11.1.2 发布平台
所有指南由专委会统一发布[7, 16]。发布平台可包括 TDM 官网、期刊杂志、新闻媒体、会议、微信平台等。
2.11.2 传播指南
传播指南包括指南的获取、发行及有效宣传，应公平、公正、公开[11]。指南可由 TDM 专委会或省、市级学会、学组负责传播与推广。传播方式包括但不限于官方发表、学术会议、网站宣传等[7, 17]。可通过系列衍生文件或工具促进指南实施，如制订指南实施手册、指南内容介绍 PPT、实施流程图、辅助信息软件、质量指标等[11]。
2.12 后效评价指南
专委会应组织指南后效评价，评价主体包括指南使用者、指南制订组织、其他相关组织 3 个层次；评价内容包括指南传播、临床实践、政策改变、其他组织的改编和支持、最终使用者对指南的认识和理解、实施绩效、卫生结局和不公平性的改善等[11, 32]。
2.13 更新指南
为保证指南内容与当前最佳证据保持一致，当可能改变 TDM 实践、管理的新证据出现时[33]，应及时更新指南[4, 34]，通常 2～5 年需更新一次[35-38]。指南更新应优先处理有争议的领域或对推荐意见产生影响的新证据领域[35, 36]，更新内容应设定专门的章节予以呈现，以便使用者可以快速获取指南变化内容[36, 39]。
执笔：张伶俐（四川大学华西第二医院/中国循证医学中心）、张相林（中日友好医院）、缪丽燕（苏州大学附属第一医院）、赵荣生（北京大学第三医院）
指南工作组名单（按姓氏拼音排序）
指南指导组：杜冠华（中国药理学会）、李焕德（中南大学湘雅二医院）、李幼平（四川大学华西医院/中国循证医学中心）、刘皋林（上海交通大学附属第一人民医院）、吕迁洲（复旦大学附属中山医院）、缪丽燕（苏州大学附属第一医院）、魏振满（中国人民解放军总医院第五医学中心）、翟所迪（北京大学第三医院）、张伶俐（四川大学华西第二医院/中国循证医学中心）、张相林（中日友好医院）、赵荣生（北京大学第三医院）、赵志刚（首都医科大学附属北京天坛医院）
指南制订组：蔡本志（哈尔滨医科大学附属第二医院）、陈万生（海军军医大学第二附属医院）、丁玉峰（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、董梅（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、顾健（北京大学人民医院）、郭瑞臣（山东大学齐鲁医院）、郭玉金（济宁市第一人民医院）、康德英（四川大学华西医院/中国循证医学中心）、李朋梅（中日友好医院）、李文标（首都医科大学附属北京安定医院）、李晓宇（复旦大学附属中山医院）、李正翔（天津医科大学总医院）、刘茂柏（福建医科大学附属协和医院）、马国（复旦大学药学院）、缪丽燕（苏州大学附属第一医院）、邱峰（重庆医科大学附属第一医院）、石晶（四川大学华西第二医院）、孙鑫（四川大学华西医院/中国循证医学中心）、谭玲（北京医院）、王卓（海军军医大学第一附属医院）、吴斌（上海交通大学医学院附属仁济医院）、伍俊妍（中山大学孙逸仙纪念医院）、武新安（兰州大学第一医院）、谢娟（贵州省人民医院）、闫峻峰（四川省人民医院）、颜小锋（浙江大学医学院附属第二医院）、张峻（昆明医科大学第一附属医院）、张弋（天津市第一中心医院）、张毕奎（中南大学湘雅二院）、张伶俐（四川大学华西第二医院/中国循证医学中心）、张相林（中日友好医院）、张晓坚（郑州大学第一附属医院）、赵荣生（北京大学第三医院）、肇丽梅（中国医科大学附属盛京医院）、钟诗龙（广东省人民医院）
指南外部评审组：曹颖平（福建医科大学附属协和医院）、陈峰（南京医科大学附属儿童医院）、陈耀龙（兰州大学基础医学院循证医学中心/GRADE 中国中心）、董亚琳（西安交通大学第一附属医院）、董占军（河北省人民医院）、付蓉（天津医科大学总医院）、果伟（首都医科大学附属北京安定医院）、海鑫（哈尔滨医科大学附属第一医院）、韩秋媛（哈尔滨医科大学附属第二医院）、韩雁冰（昆明医科大学第一附属医院）、韩勇（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、黄晨蓉（苏州大学附属第一医院）、黄盛文（贵州省人民医院）、姜玲（中国科技大学附属第一医院）、姜哲（延边大学附属医院）、李昕（长沙市第三医院）、刘德平（北京医院）、刘双信（广东省人民医院）、刘松青（重庆医科大学附属第三医院）、卢丽萍（中国医科大学附属盛京医院）、陆进（中日友好医院）、秦琴（海军军医大学第一附属医院）、芮建中（东部战区总医院）、王春革（天津市第一中心医院）、王长谦（交通大学附属上海第九人民医院）、夏泉（安徽医科大学第一附属医院）、颜苗（中南大学湘雅二医院）、杨志豪（中日友好医院）、余跃天（上海交通大学医学院附属仁济医院）、赵维（山东第一医科大学第一附属医院）、郑桐森（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、周颖（北京大学第一医院）、左笑丛（中南大学湘雅三医院）
指南秘书组：毕重文（天津医科大学总医院）、陈灿（复旦大学附属中山医院）、陈璐（四川省人民医院）、陈文倩（中日友好医院）、程昱（福建医科大学附属协和医院）、邓可（四川大学华西医院/中国循证医学中心）、付洁（上海交通大学医学院附属仁济医院）、耿春梅（济宁市第一人民医院）、何正（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、黄亮（四川大学华西第二医院）、江沛（济宁市第一人民医院）、蒋志美（四川大学华西第二医院）、李婷（北京医院）、李晓烨（复旦大学附属中山医院）、刘铎（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、刘菊娥（广东省人民医院）、刘通（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、刘晓燕（山东大学齐鲁医院）、柳汝明（昆明医科大学第一附属医院）、罗建权（中南大学湘雅二医院）、门鹏（北京大学第三医院）、钱玉兰（苏州大学附属第一医院）、饶志（兰州大学第一医院）、孙志丹（哈尔滨医科大学附属第二医院）、王超（天津市第一中心医院）、王学彬（海军军医大学第一附属医院）、谢诚（苏州大学附属第一医院）、谢栋（天津医科大学总医院）、徐德铎（海军军医大学第二附属医院）、易秋莎（四川大学华西第二医院）、余晓霞（中山大学孙逸仙纪念医院）、曾力楠（四川大学华西第二医院）、张家兴（贵州省人民医院）、张晶晶（苏州大学附属第一医院）、张立顺（天津市第一中心医院）、赵杰（郑州大学第一附属医院）、赵明（北京医院）、赵明明（中国医科大学附属盛京医院）、钟磊（四川省人民医院）
1 引言
1.1 背景
治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是一门研究个体化药物治疗机制、技术、方法和临床标准，并将研究结果转化应用于临床治疗以达到最大化合理用药的药学临床学科[1]。通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标，利用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制订适合患者的个体化给药方案[1]。TDM 始于 20 世纪 50 年代末，随着分析技术的发展逐渐被医药工作者广泛接受并应用于临床[2]。我国于 20 世纪 70 年代开始开展 TDM 理论研究和临床实践工作，如今以药物个体化治疗为核心的 TDM 已发展为指导临床合理用药的重要手段之一[3]。
临床指南是指基于系统评价证据且平衡了不同干预措施利弊形成的、能够为患者提供最佳医疗服务的规范文件[4]。清晰、明确的临床指南可对患者产生积极影响[5, 6]，能提升医疗卫生人员在临床个体化治疗中的决策能力[7]。基于指南内容，本文将 TDM 指南分为管理指南、技术指南和综合指南三种类型[8]。管理指南主要针对 TDM 工作中的相关管理问题；技术指南主要为 TDM 技术和方法在疾病药物治疗使用方面的应用；综合指南涵盖管理指南和技术指南的主要内容[8]。截至 2020 年 6 月，全球共制订 TDM 指南 50 余部，其中中国 6 部，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会（以下简称“专委会”）发布的《万古霉素治疗药物监测指南》[9]成为首部被美国国立临床指南文库（National Guideline Clearinghouse，NGC）收录的中国指南。然而，我们采用指南研究与评价工具（AGREE Ⅱ，Appraisal of Guidelines Research and Evaluation Ⅱ）评价全球 TDM 指南的结果显示：TDM 指南制订总体方法学质量较差，各评价领域得分小于 50% 的领域达 66.7%（4/6）[10]，提示目前尽管已有普适性的指南制订流程与方法的规范性文件[7, 11]，但尚未被 TDM 领域的指南制订者广泛采用或很好使用。同时，这些文件的方法学建议缺乏对 TDM 领域指南问题的针对性，如 TDM 指南问题应如何构建？制订 TDM 指南通常应检索哪些数据库/网站？TDM 结果分析、报告、政策规范制订、人员资质、影响检测结果的因素等应如何规范？某药物 TDM 使用指征、目标参数、分析检测方法、结果解读、具体应用等应如何规范等？目前全球尚无专门针对 TDM 的指南制订流程与方法。
为规范 TDM 相关指南的制订，提高指南的科学性和透明性，促进指南传播和发表，2018 年 9 月专委会联合中国药学会循证药学专业委员会共同制订《治疗药物监测指南的制订指南》，为 TDM 指南的制订提供方法学指导与参考。
1.2 指南目的
本指南旨在规范 TDM 相关指南制订所需遵循的原则、流程和方法，以促进 TDM 指南的公开、透明、科学、可信。
1.3 指南适用范围
本指南适用于指导制订 TDM 相关指南，包括 TDM 相关管理指南、技术指南与综合指南。
1.4 指南目标使用者
参与专委会 TDM 相关指南制订的机构、人员，使用专委会所制订指南及有兴趣了解专委会 TDM 相关指南制订方法的有关人员。
2 TDM 指南制订流程与方法
2.1 组建指南工作组
制订 TDM 指南时，建议成立指南指导组、指南制订组、外部评审组[11, 12]（以下简称指导组、制订组、外部评审组）。指导组成员由专委会指定，制订组和外部评审组由指导组选定。指南制订过程中的证据检索和评价，可由制订组完成，也可由独立的系统评价团队完成。
2.1.1 指导组
2.1.1.1 组成
建议由 10 名以内[11, 12]具备与指南主题相关的专业技术知识（如药学、临床医学、医学检验学、护理学及其他相关专业）及系统评价和指南方法知识（如循证方法学及临床流行病学）的专家组成，原则上专家需具有正高级技术职称。
2.1.1.2 职责
负责管理和监督指南制订过程[11]。具体包括：起草指南范围并形成关键问题；遴选制订组、外部评审组专家成员；制订和确定指南计划书；确定和管理利益声明；监督指南制订各项工作的开展；确定指南的最终版本[11, 12]。
2.1.2 制订组
2.1.2.1 组成
建议由 10～20 名专家组成[13, 14]，原则上专家需具有副高级及以上技术职称，兼顾专业、地区和性别方面平衡[11]，包括但不限于：① 制订组主席：1～2 人[11]，由指导组直接指定；主席应拥有指南相关领域、证据合成和制订循证推荐意见方面的专业背景，组织能力卓越，擅长推动小组基于共识达成决议，在严谨评价并解释证据和制订循证推荐意见方面拥有丰富经验，且无与指南主题相关的利益冲突；② 技术专家：具有与指南主题领域相关的专业技术人员，包括但不限于药学、临床医学、医学检验学、护理学等领域的专家；③ 指南制订方法学家：至少有 1 名具有指南制订方法学背景的专家；④ 指南使用者：对指南陈述的条件或问题拥有实际工作经验，且在指南推荐意见实施过程中发挥作用的人员[11]，包括但不限于 TDM 检测技术人员、临床医师、药师和护理人员；⑤ 受指南推荐意见影响的人群代表：有可能受到指南推荐的干预或方法影响的个人或其代表，如使用万古霉素的患者代表可参与万古霉素 TDM 指南制订；⑥ 卫生经济学家：若所制订的 TDM 相关指南涉及卫生经济学方面，应包括卫生经济学家。
2.1.2.2 职责
负责就指南范围和关键问题提供意见；帮助指导组制订 PICO（人群、干预、对照和结局）的关键问题；检索并评价证据（也可由独立的系统评价团队完成）；形成推荐意见；起草指南的最终版本[7, 11, 12]。
2.1.3 外部评审组
2.1.3.1 组成
通常为 10～20 人，具体人数可视指南情况而定，需兼顾专业、地区和性别方面的平衡，由与指南内容相关的专业人员和指南方法学家组成。
2.1.3.2 职责
负责审阅指南并提出意见[15]。
2.1.4 其他成员
可包括但不限于邀请利益相关组织、个人作为会议观察员，可提供相关信息或意见，但不作为制订组成员参与指南制订[11]。
2.2 规划指南
2.2.1 评估指南的必要性
开始规划指南时，应考虑制订该指南的必要性：该指南主要解决什么问题，是否已有相关指南；若有，现有指南质量和适用性是否能满足需求，或是否应该更新；若无，应了解该领域问题重要程度及当前相关研究证据质量可否满足指南制订的要求[16]。
2.2.2 确定指南目的和范围
2.2.2.1 确定指南目的
应明确指南目的，即指南所需要解决的某一专业领域或主题方向的问题[11]，如为规范 TDM 结果分析、报告、政策规范制订、人员资质、影响检测结果的因素而开发的 TDM 管理指南；为规范某药物 TDM 使用指征、目标参数、分析检测方法、结果解读及应用等而开发的 TDM 技术指南等。
2.2.2.2 确定指南目标人群和推荐可能影响的人群
应明确所制订指南的目标使用人群，如药师、临床医师、检验师、护理人员等[12]及指南推荐可能影响的人群（如接受治疗的患者）[11]。
2.2.2.3 确定指南范围
指南范围定义为指南适用的领域、优先考虑的主题、推荐意见的目标人群、可能产生的重要结果（包括利和弊）等[11]。
确定指南范围的步骤如下：① 起草指南范围：指南发起人起草指南范围并列出优先主题，指导组就指南的提议范围提供意见；② 提出关键问题：指导组及制订组根据指南范围提出关键问题；③ 检索文献：制订组/系统评价团队预检索文献以确定相关信息，主要关注相关指南、政策法规、高质量的系统评价、相关技术指导标准、目标人群的意愿和期望等，上述预检索文献可不开展系统评价；④ 形成关键问题：指导组和制订组采用 PICO 格式构建关键问题（参见 2.4）；⑤ 确定指南范围：指导组结合制订组意见确定最终指南范围[11]。
2.3 确定和管理利益冲突
2.3.1 利益冲突及其声明
利益冲突是指存在可能会影响专家提供意见或建议的客观性和独立性的利益情况，应包括但不限于持有相关企业、组织、团体的股份或债券，接受其支付的咨询或雇佣费用及资助的研究经费等[11, 12, 16, 17]。
每名指导组和制订组成员均应填写利益冲突声明表，并同意在发布的指南中说明；若声明内容在指南制订过程中出现变化，应及时更新。由指导组负责人（注：指导组负责人根据实际情况指定，可为指南发起人）评价所有成员的利益声明，判断是否存在严重利益冲突，视严重程度限制或者禁止其参加指南制订[11, 15, 17, 18]。利益冲突判定的参考标准如下（具体标准应由相应指导组确定）。
2.3.1.1 禁止参与指南制订的人员可包括但不限于
① 持有与指南内容相关的企业股份；② 持有与指南内容相关的产品或技术专利；③ 配偶、父母、子女等直系亲属就职于与指南内容相关的企业[11]。
2.3.1.2 限制参与指南制订人员可包括但不限于
① 现在或近 3 年曾受雇于与指南内容相关的企业，或被聘为咨询者、顾问；② 与指南内容相关的企业存在商业利益联系；③ 从在指南结果中获取商业利益的公司处获得研究资助；④ 参加与指南内容相关的研究，并为该研究论文的作者；（5）正在参与设计或实施与指南内容相关的研究[11]。
2.3.2 利益冲突在指南中的报告
无论是否存在利益冲突，发布的指南中均应简要说明利益声明的收集过程、声明内容及利益冲突的处理方式[11, 16]。
2.4 构建问题和选择结局指标
2.4.1 构建问题
问题可分为背景问题和关键问题[11]。
背景问题与指南主题相关，其作用是为所关注问题提供重要的背景信息，但不直接提供证据支持推荐意见，如大剂量甲氨蝶呤所致肾毒性的发生率[11]。
关键问题是指南范围中所需解决的问题，用于引导形成推荐意见[7, 11, 16]。制订组应采用 PICO 格式构建问题[11]。结构为：① 患者人群（population/patient，P）：即推荐接受 TDM 干预措施的目标人群，必要时可根据年龄、体重、并发症等因素进一步细分特定人群；② 干预措施（intervention，I）：即与 TDM 相关的干预措施；③ 对照措施（comparison/control，C）：即其他干预措施或无干预；④ 结局指标（outcome，O）：即干预后的药代动力学、药效动力学、有效性、安全性和经济性等结局。
如对于接受大剂量甲氨蝶呤化疗的恶性血液肿瘤或骨肉瘤患者（P），开展 TDM（I）与未开展 TDM（C）相比，是否可显著改善临床疗效，疗效指标包括客观缓解率（objective response rate，ORR）、总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progress free survival，PFS）等或不良反应（骨髓抑制、肝毒性、肾毒性等）发生率（O）？
2.4.2 确定关键问题
指导组应组织制订组专家，采用 Delphi 法（一轮或多轮，视专家共识情况确定），评价关键问题的重要程度，按照问题的重要性和不确定性进行优先性排序。指导组应统筹考虑指南制订所需资源、条件和时间要求等因素，选择应优先解决的问题作为关键问题[7, 11, 12, 17]。
对于评价 TDM 获益与风险的问题，应以终点结局指标（如死亡率、无进展生存期、移植物排斥反应发生率、肾毒性发生率等）为主，并兼顾替代性结局指标（如谷浓度达标率、药动学/药效学参数变化、实验室检测指标和生物标记物等）。当终点结局指标数据缺乏或无法测量时，如有明确证据显示终点结局指标与相应替代性结局指标之间具有相关性时，可考虑使用替代性结局指标。
2.4.3 结局指标的选择和评价
指导组应组织制订组和患者代表，构建初步的结局指标清单，使用 Delphi 法（一轮或多轮，视专家共识情况确定），评价结局指标重要性（如采用 l～9 分评分，7～9 分表示该结局指标对决策很重要，4～6 分表示该结局指标比较重要，1～3 分表示该结局指标相对次要或不重要）[11, 12, 16, 17]。
2.5 准备计划书
在启动指南制订工作之前，指导组应组织起草计划书[7, 11, 17, 19-21]，并交由专委会审核。计划书应包括以下内容：① 背景和必要性；② 指南目的和范围；③ 目标使用者；④ 指南工作组构成和职责；⑤ 利益声明和资金来源；⑥ 问题和结局指标；⑦ 证据检索、筛选和评价方法；⑧ 推荐意见的形成方式；⑨ 指南的起草、撰写和外部评审；⑩ 指南的发布与传播；⑪ 指南的后效评价；⑫ 指南的更新计划。
2.6 检索和合成证据
指南推荐意见应基于当前可得的最佳证据，建议系统评价关键问题，确保推荐意见的证据来源全面且无偏倚[11]。
制订组/系统评价团队应系统检索并评估已有的系统评价结果。如有相关性高、时效性好且高质量的系统评价，则可直接利用；若无，则应准备开展新的系统评价或更新系统评价[11]，具体流程见图 1。
图1
证据检索与合成流程图
在指南制作过程中，应基于具体评价需求开展系统评价，建议在数据允许情况下，优先考虑采用 Meta 分析方法合并纳入研究结果[22]。
2.6.1 检索证据
2.6.1.1 常用数据库
制订组/系统评价团队应根据构建的问题，确定检索数据库。指南制订可参考使用的数据库及网站见表 1[7, 11, 17, 23-25]。
表1
TDM 指南制订的常用数据库及网站
2.6.1.2 制订检索策略
检索策略应由制订组/系统评价团队制订，建议应有检索专家参与[11]。
2.6.2 评估现有系统评价
建议采用方法学评价工具 AMSTAR 2 评估现有的相关系统评价质量：高质量、时效性好的系统评价可支持指南推荐意见，而当系统评价时效性不佳或同质不同系统评价所得结论差异较大时，建议开展新的系统评价[7, 11, 17]。
2.6.3 开展新的系统评价
开展新的系统评价的基本流程如下：① 确定问题及纳入/排除标准：由指导组在制订组/系统评价团队提供信息支持的基础上确定研究问题（PICO）及纳入/排除标准；② 形成研究方案：撰写研究方案，计划书通常包括题目、背景、目的和方法；③ 相关文献检索：依据研究领域和研究问题选择数据库，可由系统评价者和检索专家协同制订检索策略；④ 筛选符合纳入/排除标准的研究：由至少 2 名经相关方法学培训的研究者独立筛选符合纳入/排除标准的研究，有不同意见时经讨论达成一致，记录排除的研究及其排除原因，并将采用 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）报告规范中的流程图描述文献筛选流程；⑤ 评价纳入研究的质量：由至少 2 名经相关方法学培训的研究者独立评价纳入研究的质量；针对纳入研究设计类型，使用相应质量评价工具，有不同意见时经讨论达成一致；⑥ 提取研究数据：依据研究计划书的要求，由至少 2 名经相关方法学培训的研究者独立提取研究数据，完成提取后交叉核对，意见不一致时共同查询原文确认信息准确性；⑦ 统计分析：定性描述纳入研究总体情况，在数据允许的情况下定量分析并探讨异质性来源；⑧ 解释结果，撰写报告：对结果的解释应充分考量本研究存在的局限性和可能存在的偏倚，包括证据强度、适用性、经济学意义及对未来研究的启示，报告撰写依据 PRISMA 报告规范的标准格式[7, 11, 17, 22, 23, 25, 26]。
2.6.4 更新系统评价
应定期检索原始研究的最新发表情况，以便及时更新系统评价[11]；若最初开展的系统评价无确切结论或检索后发现相关新研究，应考虑重新开展系统评价[22]。
2.7 评价证据
应评价经过系统、全面的检索后获得的证据质量。针对每个关键问题，应量化已获得研究结果中的偏倚风险，确定纳入研究中与决策相关的每个结局的证据质量，以及最后如何评价用于制订推荐意见的所有结果的证据质量。建议使用 GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）评价证据体质量，GRADE 是目前应用最广泛的证据质量评价方法[11, 27]，最终将证据体质量分为：高、中、低和极低（表 2）。
表2
GRADE 证据质量分级标准
2.8 形成推荐意见
2.8.1 从证据到推荐意见
推荐意见均应有证据支撑，相应的证据来源应列入参考文献。在决定推荐意见的方向和强度时，应综合考虑证据质量、风险获益、利益相关者（如患者、药师、临床医师、检验师、政策制订者等）的意愿和价值观及资源使用等 [28]。
建议使用 GRADE 网格（GRADE Grid）达成共识并形成推荐意见[29]。
2.8.2 推荐意见应涵盖内容
TDM 管理指南推荐意见可包括但不限于以下内容：① 标准术语：标准化解释所涉及的专业术语；② 流程规范：包括工作流程图、临床申请、知情同意、标本采集、标本运输、标本接收、标本预处理、检测方法、仪器设备、数据处理与结果报告、样本保存和处理、报告撰写和审核等规范；③ 质量控制：包括检测方法的性能验证、仪器管理、试剂管理、质量控制程序、实验室室内质量控制和室间质量评价的方法和要求等；④ 人员资质：包括监测申请、标本采集、标本运输、检测分析、结果报告和治疗建议人员资质等[8]。
TDM 技术指南推荐意见可包括但不限于以下内容：① 开展 TDM 依据：指开展 TDM 的意义、TDM 的指征和证明其必要性的证据，如临床有效性、安全性、经济性、药代动力学和药效学等证据；② 标准与流程：包括采样前准备、用于分析的临床标本类型、采样时间、分析检测方法、推荐目标浓度范围、推荐剂量方案、结果报告时间、结果报告途径、结果报告解读及示例等[8]。
2.9 撰写指南
2.9.1 指南撰写原则
在针对指南关键问题的最终推荐意见形成后即可撰写指南[19]。应在撰写前就指南语言、使用术语、证据概要表和统计数据的呈现达成一致，写作风格应尽可能一致和简洁。同时撰写应按照制订组事先确定好的指南布局和结构[19, 30]。指南中应避免提及具体产品（如设备、试剂等）的商品名。
2.9.2 TDM 指南撰写格式
TDM 指南撰写格式包括三部分[9, 11, 16, 31]：① 概要：应包括但不限于指南主要推荐意见及每项推荐意见的证据质量等[11, 16, 30, 31]；② 正文：应包括但不限于目录、引言、方法、推荐意见和结论[9, 11, 16, 31]；③ 附录：应包括但不限于参考文献、结果总结表/图、证据概要表/图和参考文献等；另外，应列出所有的贡献者、其担任的角色及其所属机构，连同其利益声明情况及如何管理，并以附件和（或）电子版形式发布[9, 11, 16, 31]。
2.10 外部评审指南
2.10.1 外部评审时间
外部评审一般在形成带有推荐意见的草案后、发表前，也可根据时间顺序，围绕指南主题的争议性质，在多个阶段进行[11, 17]。
2.10.2 外部评审内容
外部评审专家对指南的评审内容应包括系统评价方案、纳入研究、证据概要表和推荐意见等[11, 16]。
2.10.3 外部评审反馈处理
制订组应参考外部评审意见修订指南，但不必针对每条意见进行逐一回复和修改，可向外部评审组专家发送标注了变更的指南版本或一份独立的修改要点报告[11]。
2.11 发布与传播指南
2.11.1 发布指南
2.11.1.1 编辑、校对
专委会指定两名无利益冲突人员分别进行指南文字编辑和校对工作[11]。
2.11.1.2 发布平台
所有指南由专委会统一发布[7, 16]。发布平台可包括 TDM 官网、期刊杂志、新闻媒体、会议、微信平台等。
2.11.2 传播指南
传播指南包括指南的获取、发行及有效宣传，应公平、公正、公开[11]。指南可由 TDM 专委会或省、市级学会、学组负责传播与推广。传播方式包括但不限于官方发表、学术会议、网站宣传等[7, 17]。可通过系列衍生文件或工具促进指南实施，如制订指南实施手册、指南内容介绍 PPT、实施流程图、辅助信息软件、质量指标等[11]。
2.12 后效评价指南
专委会应组织指南后效评价，评价主体包括指南使用者、指南制订组织、其他相关组织 3 个层次；评价内容包括指南传播、临床实践、政策改变、其他组织的改编和支持、最终使用者对指南的认识和理解、实施绩效、卫生结局和不公平性的改善等[11, 32]。
2.13 更新指南
为保证指南内容与当前最佳证据保持一致，当可能改变 TDM 实践、管理的新证据出现时[33]，应及时更新指南[4, 34]，通常 2～5 年需更新一次[35-38]。指南更新应优先处理有争议的领域或对推荐意见产生影响的新证据领域[35, 36]，更新内容应设定专门的章节予以呈现，以便使用者可以快速获取指南变化内容[36, 39]。
执笔：张伶俐（四川大学华西第二医院/中国循证医学中心）、张相林（中日友好医院）、缪丽燕（苏州大学附属第一医院）、赵荣生（北京大学第三医院）
指南工作组名单（按姓氏拼音排序）
指南指导组：杜冠华（中国药理学会）、李焕德（中南大学湘雅二医院）、李幼平（四川大学华西医院/中国循证医学中心）、刘皋林（上海交通大学附属第一人民医院）、吕迁洲（复旦大学附属中山医院）、缪丽燕（苏州大学附属第一医院）、魏振满（中国人民解放军总医院第五医学中心）、翟所迪（北京大学第三医院）、张伶俐（四川大学华西第二医院/中国循证医学中心）、张相林（中日友好医院）、赵荣生（北京大学第三医院）、赵志刚（首都医科大学附属北京天坛医院）
指南制订组：蔡本志（哈尔滨医科大学附属第二医院）、陈万生（海军军医大学第二附属医院）、丁玉峰（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、董梅（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、顾健（北京大学人民医院）、郭瑞臣（山东大学齐鲁医院）、郭玉金（济宁市第一人民医院）、康德英（四川大学华西医院/中国循证医学中心）、李朋梅（中日友好医院）、李文标（首都医科大学附属北京安定医院）、李晓宇（复旦大学附属中山医院）、李正翔（天津医科大学总医院）、刘茂柏（福建医科大学附属协和医院）、马国（复旦大学药学院）、缪丽燕（苏州大学附属第一医院）、邱峰（重庆医科大学附属第一医院）、石晶（四川大学华西第二医院）、孙鑫（四川大学华西医院/中国循证医学中心）、谭玲（北京医院）、王卓（海军军医大学第一附属医院）、吴斌（上海交通大学医学院附属仁济医院）、伍俊妍（中山大学孙逸仙纪念医院）、武新安（兰州大学第一医院）、谢娟（贵州省人民医院）、闫峻峰（四川省人民医院）、颜小锋（浙江大学医学院附属第二医院）、张峻（昆明医科大学第一附属医院）、张弋（天津市第一中心医院）、张毕奎（中南大学湘雅二院）、张伶俐（四川大学华西第二医院/中国循证医学中心）、张相林（中日友好医院）、张晓坚（郑州大学第一附属医院）、赵荣生（北京大学第三医院）、肇丽梅（中国医科大学附属盛京医院）、钟诗龙（广东省人民医院）
指南外部评审组：曹颖平（福建医科大学附属协和医院）、陈峰（南京医科大学附属儿童医院）、陈耀龙（兰州大学基础医学院循证医学中心/GRADE 中国中心）、董亚琳（西安交通大学第一附属医院）、董占军（河北省人民医院）、付蓉（天津医科大学总医院）、果伟（首都医科大学附属北京安定医院）、海鑫（哈尔滨医科大学附属第一医院）、韩秋媛（哈尔滨医科大学附属第二医院）、韩雁冰（昆明医科大学第一附属医院）、韩勇（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、黄晨蓉（苏州大学附属第一医院）、黄盛文（贵州省人民医院）、姜玲（中国科技大学附属第一医院）、姜哲（延边大学附属医院）、李昕（长沙市第三医院）、刘德平（北京医院）、刘双信（广东省人民医院）、刘松青（重庆医科大学附属第三医院）、卢丽萍（中国医科大学附属盛京医院）、陆进（中日友好医院）、秦琴（海军军医大学第一附属医院）、芮建中（东部战区总医院）、王春革（天津市第一中心医院）、王长谦（交通大学附属上海第九人民医院）、夏泉（安徽医科大学第一附属医院）、颜苗（中南大学湘雅二医院）、杨志豪（中日友好医院）、余跃天（上海交通大学医学院附属仁济医院）、赵维（山东第一医科大学第一附属医院）、郑桐森（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、周颖（北京大学第一医院）、左笑丛（中南大学湘雅三医院）
指南秘书组：毕重文（天津医科大学总医院）、陈灿（复旦大学附属中山医院）、陈璐（四川省人民医院）、陈文倩（中日友好医院）、程昱（福建医科大学附属协和医院）、邓可（四川大学华西医院/中国循证医学中心）、付洁（上海交通大学医学院附属仁济医院）、耿春梅（济宁市第一人民医院）、何正（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、黄亮（四川大学华西第二医院）、江沛（济宁市第一人民医院）、蒋志美（四川大学华西第二医院）、李婷（北京医院）、李晓烨（复旦大学附属中山医院）、刘铎（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、刘菊娥（广东省人民医院）、刘通（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、刘晓燕（山东大学齐鲁医院）、柳汝明（昆明医科大学第一附属医院）、罗建权（中南大学湘雅二医院）、门鹏（北京大学第三医院）、钱玉兰（苏州大学附属第一医院）、饶志（兰州大学第一医院）、孙志丹（哈尔滨医科大学附属第二医院）、王超（天津市第一中心医院）、王学彬（海军军医大学第一附属医院）、谢诚（苏州大学附属第一医院）、谢栋（天津医科大学总医院）、徐德铎（海军军医大学第二附属医院）、易秋莎（四川大学华西第二医院）、余晓霞（中山大学孙逸仙纪念医院）、曾力楠（四川大学华西第二医院）、张家兴（贵州省人民医院）、张晶晶（苏州大学附属第一医院）、张立顺（天津市第一中心医院）、赵杰（郑州大学第一附属医院）、赵明（北京医院）、赵明明（中国医科大学附属盛京医院）、钟磊（四川省人民医院）
