引用本文： 曹雅雯, 毕颖斐, 王贤良, 赵志强, 杨颖, 毛静远. 芪苈强心胶囊对射血分数保留心力衰竭患者心功能影响的系统评价. 中国循证医学杂志, 2020, 20(12): 1427-1433. doi: 10.7507/1672-2531.202009079 复制
心力衰竭（简称心衰）是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍而引起的一组复杂临床综合征[1]。近年来，射血分数保留心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患病率明显上升，再住院率及病死率与射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）相当，给患者及家属带来严重的经济及精神负担[2]。目前 HFpEF 的治疗主要针对症状、心血管基础疾病和合并症、心血管疾病危险因素采取综合性治疗手段。各种 HFrEF 干预措施的有效性尚未有定论。中医心衰治疗以益气活血为主，兼以养阴、温阳、化痰、利水[3]。芪苈强心胶囊具有益气温阳、活血通络、利水消肿的功效，已有研究证实其在 HFrEF 治疗中的有效性和安全性[4]，但针对 HFpEF 的临床研究结论尚不统一。已有系统评价[5, 6]讨论了其在改善临床症状及心脏舒张功能等方面的有效性和安全性，但未及时补充新近发表的研究证据；因此，本研究就芪苈强心胶囊联合西医常规治疗 HFpEF 的疗效进行系统评价，以期为临床诊疗提供决策依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），不论是否采用分配隐藏及盲法。
1.1.2 研究对象
明确诊断的 HFpEF 患者，其性别、年龄、种族、发病时间和病例来源不限。
1.1.3 干预措施
试验组：采用芪苈强心胶囊联合西医常规治疗；对照组：采用西医常规治疗或西药常规治疗+安慰剂。
1.1.4 结局指标
参考《中药新药用于慢性心力衰竭临床研究技术指导原则》以及现有指南[7]、专家共识[3, 8]等拟定关键结局指标为：心衰再住院率、心血管死亡率；重要结局指标为：舒张早期二尖瓣峰值速度/舒张晚期二尖瓣峰值速度（E/A）、舒张早期二尖瓣瓣口血流峰值速度/二尖瓣环舒张早期运动速度（E/e'）；次要结局指标为：B 型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、N 末端 B 型利钠肽原（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）、不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 先天性心脏病、肺源性心脏病、肥厚性心肌病或限制性心肌病所致心力衰竭者；② 干预措施含芪苈强心胶囊以外的中药或治疗期间使用其他中成药者；③ 数据不完整或错误，无法进行数据合并者；④ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、EMbase、PubMed 和 The Cochrane Library 数据库，搜集芪苈强心胶囊治疗 HFpEF 的随机对照试验（RCT），检索时限均从建库至 2020 年 8 月 1 日。此外，手工检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式，并根据具体数据库进行调整。中文检索词包括：心力衰竭、舒张功能不全、舒张功能障碍、舒张功能异常、射血分数保留、射血分数正常、芪苈强心胶囊等；英文检索词包括：heart failure、diastolic dysfunction、HF、HFpEF、qiliqiangxin、QLQX 等。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表期刊等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 3 304 篇，经逐层筛选，最终纳入 24 个 RCT[9-32]，包括 2 021 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 心衰再住院率
仅纳入 1 个 RCT[31]，包含 70 例患者，结果显示两组心衰再住院率的差异无统计学意义［RR=0.57，95%CI（0.27，1.19），P=0.13］（表 3）。
表3
Meta 分析结果
2.3.2 心血管死亡率
仅纳入 1 个 RCT[31]，包含 70 例患者，结果显示两组心血管死亡率的差异无统计学意义［RR=0.33，95%CI（0.04，3.05），P=0.33］（表 3）。
2.3.3 E/A 值
共纳入 12 个 RCT[9, 10, 14, 15, 19, 21-23, 25, 26, 30, 31]，包含 977 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组可提高患者 E/A［MD=0.17，95%CI（0.13，0.21），P<0.000 01］（图 2）。
图2
芪苈强心胶囊组与对照组 E/A 比较的 Meta 分析
2.3.4 E/e' 值
共纳入 6 个 RCT[11, 15, 16, 22, 23, 25]，包含 494 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组可降低患者 E/e'［MD=−2.16，95%CI（−3.23，−1.08），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.5 BNP
共纳入 10 个 RCT[9, 10, 17, 18, 19, 20, 24, 27, 29, 30]，包含 893 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组可降低患者 BNP［MD=−240.43，95%CI（−357.66，−123.20），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.6 NT-proBNP
共纳入 10 个 RCT[11-13, 15, 17, 22, 23, 25, 28, 32]，包含 846 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组可降低患者 NT-proBNP［MD=−200.64，95%CI（−290.02，−111.27），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.7 不良反应发生情况
共纳入 10 个 RCT[9, 10, 13, 16, 17, 26-28, 30, 31]，包括 831 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：两组不良反应发生率的差异无统计学意义［RR=0.59，95%CI（0.26，1.34），P=0.20］（表 3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除单个研究的方式进行敏感性分析，结果发现剔除单个研究后，结果未发生方向性改变，提示结果较稳定。
3 讨论
HFpEF 是由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌顺应性降低，即僵硬度增加（心肌细胞肥大伴间质纤维化），导致左心室在舒张期充盈受损，心搏量减少，左心室舒张末期压增高，左心室容量显著减少，心室充盈受损，形成向心性重构，导致压力与容量曲线向左移动，进而发生心衰。主动松弛能力受损主要由钙离子回摄入肌浆网及泵出胞外的耗能过程受损导致，心肌僵硬度增加则涉及心肌细胞纤维化、心肌细胞肥大、心肌细胞死亡（如坏死、凋亡、自噬等）、炎症和内皮功能受损、神经内分泌系统过度激活等多种因素。芪苈强心胶囊是由附子、葶苈子、黄芪、丹参、人参、泽泻、红花、香加皮、桂枝、玉竹、陈皮 11 种中药组成，具有抑制心肌纤维化[33]、抑制心肌细胞凋亡与自噬[34]、抑制心肌炎症反应[35]、改善心肌能量代谢[36]、进血管新生[37]、改善内皮功能[38]、抑制神经内分泌系统过度激活[39]等功能。
有研究显示[40]，HFpEF 在心衰患者中所占比例约为 50%，其患病率和住院率都呈逐年上升的趋势。由于临床上 HFpEF 与 HFrEF 症状、体征相似，故超声心动图和生物学标记物在诊断和病情评估中尤为重要。超声心动图是目前临床上唯一可判断心脏舒张功能不全的成像技术，主要的心脏舒张功能异常指标包括 E/e' 值升高、e' 平均值（室间隔和游离壁）下降、左房容积指数升高、左心室质量指数升高等[41]。BNP 及 NT-proBNP 因诊断的敏感性和特异性得到普遍认可，其在 HFpEF 患者中轻至中度升高，至少在灰色区域[42]。本研究 Meta 分析结果显示，芪苈强心胶囊联合西医常规治疗，可提高 HFpEF 患者 E/A、降低 E/e'、降低 BNP、NT-proBNP，从而改善 HFpEF 患者心脏舒张功能。
本研究的局限性：① 本研究纳入的研究样本量较小，且随访时间较短，使得统计效能相对不足，可能影响结果的精确性；② 纳入研究的干预措施不完全一致，疗程周期差异较大，临床异质性较大，但由于研究数量限制，无法进行深入分析，影响结果的稳定性；③ 纳入的部分研究未明确提及随机抽样方法，全部研究未提及分配隐藏方案，仅 1 个研究设盲，试验设计存在选择性偏倚和实施偏倚。
总之，芪苈强心胶囊联合西医常规治疗可改善 HFpEF 患者神经内分泌及心脏结构，进一步改善心脏舒张功能，但对终点结局指标关注较少。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
声明：本研究不存在任何利益冲突。
心力衰竭（简称心衰）是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍而引起的一组复杂临床综合征[1]。近年来，射血分数保留心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患病率明显上升，再住院率及病死率与射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）相当，给患者及家属带来严重的经济及精神负担[2]。目前 HFpEF 的治疗主要针对症状、心血管基础疾病和合并症、心血管疾病危险因素采取综合性治疗手段。各种 HFrEF 干预措施的有效性尚未有定论。中医心衰治疗以益气活血为主，兼以养阴、温阳、化痰、利水[3]。芪苈强心胶囊具有益气温阳、活血通络、利水消肿的功效，已有研究证实其在 HFrEF 治疗中的有效性和安全性[4]，但针对 HFpEF 的临床研究结论尚不统一。已有系统评价[5, 6]讨论了其在改善临床症状及心脏舒张功能等方面的有效性和安全性，但未及时补充新近发表的研究证据；因此，本研究就芪苈强心胶囊联合西医常规治疗 HFpEF 的疗效进行系统评价，以期为临床诊疗提供决策依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），不论是否采用分配隐藏及盲法。
1.1.2 研究对象
明确诊断的 HFpEF 患者，其性别、年龄、种族、发病时间和病例来源不限。
1.1.3 干预措施
试验组：采用芪苈强心胶囊联合西医常规治疗；对照组：采用西医常规治疗或西药常规治疗+安慰剂。
1.1.4 结局指标
参考《中药新药用于慢性心力衰竭临床研究技术指导原则》以及现有指南[7]、专家共识[3, 8]等拟定关键结局指标为：心衰再住院率、心血管死亡率；重要结局指标为：舒张早期二尖瓣峰值速度/舒张晚期二尖瓣峰值速度（E/A）、舒张早期二尖瓣瓣口血流峰值速度/二尖瓣环舒张早期运动速度（E/e'）；次要结局指标为：B 型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、N 末端 B 型利钠肽原（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）、不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 先天性心脏病、肺源性心脏病、肥厚性心肌病或限制性心肌病所致心力衰竭者；② 干预措施含芪苈强心胶囊以外的中药或治疗期间使用其他中成药者；③ 数据不完整或错误，无法进行数据合并者；④ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、EMbase、PubMed 和 The Cochrane Library 数据库，搜集芪苈强心胶囊治疗 HFpEF 的随机对照试验（RCT），检索时限均从建库至 2020 年 8 月 1 日。此外，手工检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式，并根据具体数据库进行调整。中文检索词包括：心力衰竭、舒张功能不全、舒张功能障碍、舒张功能异常、射血分数保留、射血分数正常、芪苈强心胶囊等；英文检索词包括：heart failure、diastolic dysfunction、HF、HFpEF、qiliqiangxin、QLQX 等。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表期刊等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 3 304 篇，经逐层筛选，最终纳入 24 个 RCT[9-32]，包括 2 021 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 心衰再住院率
仅纳入 1 个 RCT[31]，包含 70 例患者，结果显示两组心衰再住院率的差异无统计学意义［RR=0.57，95%CI（0.27，1.19），P=0.13］（表 3）。
表3
Meta 分析结果
2.3.2 心血管死亡率
仅纳入 1 个 RCT[31]，包含 70 例患者，结果显示两组心血管死亡率的差异无统计学意义［RR=0.33，95%CI（0.04，3.05），P=0.33］（表 3）。
2.3.3 E/A 值
共纳入 12 个 RCT[9, 10, 14, 15, 19, 21-23, 25, 26, 30, 31]，包含 977 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组可提高患者 E/A［MD=0.17，95%CI（0.13，0.21），P<0.000 01］（图 2）。
图2
芪苈强心胶囊组与对照组 E/A 比较的 Meta 分析
2.3.4 E/e' 值
共纳入 6 个 RCT[11, 15, 16, 22, 23, 25]，包含 494 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组可降低患者 E/e'［MD=−2.16，95%CI（−3.23，−1.08），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.5 BNP
共纳入 10 个 RCT[9, 10, 17, 18, 19, 20, 24, 27, 29, 30]，包含 893 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组可降低患者 BNP［MD=−240.43，95%CI（−357.66，−123.20），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.6 NT-proBNP
共纳入 10 个 RCT[11-13, 15, 17, 22, 23, 25, 28, 32]，包含 846 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组可降低患者 NT-proBNP［MD=−200.64，95%CI（−290.02，−111.27），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.7 不良反应发生情况
共纳入 10 个 RCT[9, 10, 13, 16, 17, 26-28, 30, 31]，包括 831 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：两组不良反应发生率的差异无统计学意义［RR=0.59，95%CI（0.26，1.34），P=0.20］（表 3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除单个研究的方式进行敏感性分析，结果发现剔除单个研究后，结果未发生方向性改变，提示结果较稳定。
3 讨论
HFpEF 是由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌顺应性降低，即僵硬度增加（心肌细胞肥大伴间质纤维化），导致左心室在舒张期充盈受损，心搏量减少，左心室舒张末期压增高，左心室容量显著减少，心室充盈受损，形成向心性重构，导致压力与容量曲线向左移动，进而发生心衰。主动松弛能力受损主要由钙离子回摄入肌浆网及泵出胞外的耗能过程受损导致，心肌僵硬度增加则涉及心肌细胞纤维化、心肌细胞肥大、心肌细胞死亡（如坏死、凋亡、自噬等）、炎症和内皮功能受损、神经内分泌系统过度激活等多种因素。芪苈强心胶囊是由附子、葶苈子、黄芪、丹参、人参、泽泻、红花、香加皮、桂枝、玉竹、陈皮 11 种中药组成，具有抑制心肌纤维化[33]、抑制心肌细胞凋亡与自噬[34]、抑制心肌炎症反应[35]、改善心肌能量代谢[36]、进血管新生[37]、改善内皮功能[38]、抑制神经内分泌系统过度激活[39]等功能。
有研究显示[40]，HFpEF 在心衰患者中所占比例约为 50%，其患病率和住院率都呈逐年上升的趋势。由于临床上 HFpEF 与 HFrEF 症状、体征相似，故超声心动图和生物学标记物在诊断和病情评估中尤为重要。超声心动图是目前临床上唯一可判断心脏舒张功能不全的成像技术，主要的心脏舒张功能异常指标包括 E/e' 值升高、e' 平均值（室间隔和游离壁）下降、左房容积指数升高、左心室质量指数升高等[41]。BNP 及 NT-proBNP 因诊断的敏感性和特异性得到普遍认可，其在 HFpEF 患者中轻至中度升高，至少在灰色区域[42]。本研究 Meta 分析结果显示，芪苈强心胶囊联合西医常规治疗，可提高 HFpEF 患者 E/A、降低 E/e'、降低 BNP、NT-proBNP，从而改善 HFpEF 患者心脏舒张功能。
本研究的局限性：① 本研究纳入的研究样本量较小，且随访时间较短，使得统计效能相对不足，可能影响结果的精确性；② 纳入研究的干预措施不完全一致，疗程周期差异较大，临床异质性较大，但由于研究数量限制，无法进行深入分析，影响结果的稳定性；③ 纳入的部分研究未明确提及随机抽样方法，全部研究未提及分配隐藏方案，仅 1 个研究设盲，试验设计存在选择性偏倚和实施偏倚。
总之，芪苈强心胶囊联合西医常规治疗可改善 HFpEF 患者神经内分泌及心脏结构，进一步改善心脏舒张功能，但对终点结局指标关注较少。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
声明：本研究不存在任何利益冲突。
