引用本文： 覃方, 黄亮, 张川, 石晶, 曾力楠, 李海龙, 张伶俐, 王凌. 新生儿碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌定植或感染危险因素的系统评价. 中国循证医学杂志, 2020, 20(12): 1390-1396. doi: 10.7507/1672-2531.202009061 复制
碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE）是对至少一种碳青霉烯类抗生素（美罗培南、亚培胺南、厄他培南与多立培南）耐药或产生碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌，此外对亚胺培南天然非敏感的细菌判断为 CRE 需要对除亚胺培南以外的碳青霉烯类耐药[1]。近年来，CRE 的广泛传播及高死亡率严重威胁全球公共卫生安全[2, 3]，在 2017 年被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）列为耐药菌中最高等级威胁[4]。新生儿由于器官发育不完全，免疫力低下，一旦 CRE 定植或感染后果更为严重。2017 年我国细菌耐药监测显示，新生儿 CRE 检出率达到 17.9%，远高于儿童组的 10.8% 和全人群的 9.97%[5, 6]。有研究表明，CRE 中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染新生儿死亡率（22.9%～30.61%）高于碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌感染新生儿死亡率（5.6%～8.33%）[7, 8]，CRE 已成为威胁新生儿健康安全的重大问题。
主动筛查监测与隔离是控制 CRE 传播的有效措施[9]。但是考虑到成本-效果、医疗机构筛查监测与隔离能力和伦理道德等因素，众多组织机构均提出应在 CRE 高危人群中开展此类措施，如 WHO 在 2017 编写的《医疗机构耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌防控指南》、欧洲疾病预防与控制中心 2017 年的耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌防控指南和我国国家卫生健康委员会 2018 年发布的碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识[10-12]明确指出对 CRE 定植和/或感染高危人群进行主动筛查及隔离治疗。然而，目前未有新生儿 CRE 定植或感染危险因素的系统评价，已有原始研究多为小样本研究且结论不一。因此，本研究对新生儿 CRE 定植或感染危险因素进行系统评价，以期为新生儿 CRE 定植或感染危险因素的确定和预防措施开展提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究或病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
入院时日龄为 0～28 天新生儿。
1.1.3 暴露因素
可能相关的患者基线特征、有创操作等危险因素。
1.1.4 结局指标
CRE 定植和/或感染发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 无法获取全文；③ 重复发表的文献；④ 无法提取有效数据。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 数据库，收集有关新生儿碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌定植或感染危险因素的队列研究或病例-对照研究，检索时限均为建库至 2020 年 5 月 31 日。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行，同时追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：新生儿、新生儿重症监护病房、耐碳青霉烯、产碳青霉烯酶、肠杆菌科、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等；英文检索词包括：infant，newborn、intensive care units，neonatal、carbapenem-resistant、carbapenem，antibiotics、carbapenemase-producing、carbapenem-non-susceptible、enterobacteriaceae、escherichia coli、klebsiella pneumoniae、carbapenem-resistant enterobacteriaceae、CRKP 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未报道但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：第一作者、发表时间、纳入人群、样本量、研究类型、CRE 定植或感染类型和危险因素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[13, 14]。
1.5 统计分析
对收集的资料进行定量与定性系统评价，定量分析采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。采用比值比（odds ratio，OR）为二分类变量的统计量，并提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。鉴于 CRE 定植与感染存在发生先后顺序、患者疾病状态等差异，因此我们分 CRE 定植与 CRE 感染 2 个亚组进行分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 832 篇，经逐层筛选，最终纳入 9 个病例-对照研究[8, 15-22]，包括 759 例患儿。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 系统评价结果
2.3.1 CRE 定植或感染相关性分析结果
2.3.1.1 产妇因素
Meta 分析结果显示，产妇胎盘早剥［OR=6.25，95%CI（1.47，26.61），P=0.01］、胎膜早破［OR=5.62，95%CI（2.63，12.00），P<0.000 01］、妊娠高血压［OR=2.04，95%CI（1.49，2.80），P<0.000 01］均是新生儿发生 CRE 定植或感染的危险因素。多胎、剖宫产与新生儿发生 CRE 定植或感染的相关性无统计学意义（表 3）。有 1 个研究[15]结果显示，产前使用碳青霉烯类抗菌药是新生儿发生 CRE 定植或感染的危险因素［OR=1.77，95%CI（1.11，2.81），P=0.017］。
表3
新生儿 CRE 定植或感染危险因素的 Meta 分析结果
2.3.1.2 新生儿因素
Meta 分析结果显示，早产［OR=1.96，95%CI（1.06，3.61），P=0.03］、机械通气［OR=2.14，95%CI（1.01，4.55），P=0.05］、手术史［OR=14.17，95%CI（2.46，81.70），P=0.003］、脐静脉置管［OR=1.93，95%CI（1.20，3.11），P=0.007］、经外周静脉穿刺中心静脉置管［OR=4.30，95%CI（1.86，9.93），P=0.000 6］、鼻饲［OR=4.37，95%CI（1.44，13.29），P=0.009］、碳青霉烯类抗生素使用［OR=3.04，95%CI（1.91，4.84），P<0.000 01］和入住 NICU［OR=2.78，95%CI（1.79，4.33），P<0.000 01］均是新生儿发生 CRE 定植或感染的危险因素。小于胎龄、体重小于 2 500 g、中心静脉置管、气管插管、肠外营养与新生儿发生 CRE 定植或感染相关性无统计学意义。母乳喂养是新生儿发生 CRE 定植或感染的保护因素［OR=0.30，95%CI（0.13，0.70），P=0.005］（表 3）。
Giuffrè等[22]的研究过程中，加强了 CRE 定植防控措施，如加强手卫生、NICU 环境彻底消毒和医疗设备管理等措施。剔除该研究后，纳入 2 项研究[8, 20]的 Meta 分析结果显示，气管插管是新生儿发生 CRE 定植或感染的危险因素［OR=2.75，95%CI（1.01，7.48），P=0.05］。姚恩风等[8]的多因素分析结果显示，肠外营养是新生儿发生 CRE 定植或感染的危险因素［OR=27.73，95%CI（2.95，260.86），P<0.000 4］。
2.3.2 CRE 定植相关性分析结果
2.3.2.1 产妇因素
Meta 分析结果显示，剖宫产与新生儿发生 CRE 定植相关性无统计学意义（表 3）。1 个研究[19]结果显示，胎膜早破、妊娠高血压是新生儿发生 CRE 定植的危险因素。而其他研究结果显示，胎盘早剥[19]、多胎[20]与新生儿发生 CRE 定植相关性无统计学意义。
2.3.2.2 新生儿因素
Meta 分析结果显示，鼻饲喂养与新生儿发生 CRE 定植相关性无统计学意义（表 3）。
单个研究分析结果显示，早产[19]、小于胎龄[19]、体重小于 2 500 g[19]、手术史[20]、经外周静脉穿刺中心静脉置管[20]、碳青霉烯类药物使用[20]和入住 NICU[19]是新生儿发生 CRE 定植危险因素。脐静脉置管[20]、气管插管[20]和母乳喂养[20]与新生儿发生 CRE 定植无关。
2.3.3 CRE 感染相关性分析结果
2.3.3.1 产妇因素
Meta 分析结果显示，妊娠高血压是新生儿发生 CRE 感染的危险因素［OR=1.93，95%CI（1.40，2.66），P<0.001］。剖宫产和多胎与新生儿发生 CRE 感染相关性无统计学意义（表 3）。单个研究结果显示，胎盘早剥[15]、胎膜早破[18]和产前使用碳青霉烯类抗菌药[15]是新生儿发生 CRE 感染的危险因素。胎膜早破[16]与早产儿发生 CRE 感染相关性无统计学意义。
2.3.2.2 新生儿因素
Meta 分析结果显示，机械通气［OR=2.14，95%CI（1.01，4.55），P=0.05］、脐静脉置管［OR=1.78，95%CI（1.08，2.92），P=0.02］和碳青霉烯类药物使用［OR=2.81，95%CI（1.74，4.54），P<0.000 1］是新生儿发生 CRE 感染的危险因素。小于胎龄发生 CRE 感染相关性无统计学意义（表 3）。单个研究分析结果显示，早产[15]、手术史[18]、经外周静脉穿刺中心静脉置管[18]、肠外营养[8]、鼻饲[18]和入住 NICU[15]是新生儿发生 CRE 感染的危险因素。体重小于 2 500 g[21]、中心静脉置管[8]和气管插管[8]与新生儿发生 CRE 感染相关性无统计学意义。母乳喂养[21]是新生儿发生 CRE 感染的保护因素（P=0.002）。
3 讨论
本研究纳入了 9 个病例-对照研究，其中大多数研究（7/9）的人群来自我国；在细菌类型中，以碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌研究（7/9）最多。针对已有 CRE 防控指南证据多来源于发达国家，在发展中国家存在适用性尚待评价的问题[23, 24]，本研究结果能较好反映我国实际情况。
本研究显示，产妇的因素如胎盘早剥、胎膜早破、妊娠高血压、产前使用碳青霉烯类药物等可能是新生儿 CRE 定植或感染的危险因素。胎盘早剥易造成新生儿低出生体重，免疫力较弱[25]；胎膜破裂使得宫内的无菌环境暴露于阴道和环境中的病原体[26]；妊娠高血压可能造成新生儿中性粒细胞减少，影响免疫功能[27]；产前服用碳青霉烯类抗菌药可能诱发体内病原菌对碳青霉烯类抗生素耐药[15]，以上因素均会增加新生儿 CRE 定植或感染风险。
新生儿相关因素中，早产可能是新生儿 CRE 定植或感染的危险因素，且与亚组分析结果一致。已有研究[28]也表明，与足月儿相比，早产儿的皮肤屏障、粘膜纤毛清除能力减弱，脐血中抗菌物质减少等因素都会增加感染的风险。
机械通气、手术、脐带静脉导管和经外周静脉穿刺中心静脉置管等侵入性操作是新生儿 CRE 定植或感染危险因素。侵入性操作可能导致患儿受到不同程度的机械性损伤，使得机体正常屏障受损，容易在管腔壁形成细菌生物膜，有利于耐药菌产生。本研究结果显示，中心静脉置管和气管插管与新生儿 CRE 定植或感染无统计学意义，亚组分析结果也一致。但刘银梅等[29]与唐丽凌等[30]的系统评价分别表明，中心静脉置管与气管插管显著增加成人耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染风险。相对于成人，新生儿各屏障机能尚未发育完全，进行此类操作更易造成皮肤和粘膜损伤，为细菌的定植与感染提供条件。但本研究纳入研究数量少，样本量小，需要开展进一步大样本高质量后续研究进行验证。
鼻饲是新生儿 CRE 定植或感染危险因素，肠外营养在敏感性分析后，也与新生儿 CRE 定植或感染显著相关；这可能与鼻饲与肠外营养为侵入性操作，更易引起耐药菌产生相关。而母乳喂养是新生儿 CRE 定植或感染的保护因素。使用碳青霉烯类抗菌药是新生儿 CRE 定植或感染危险因素，亚组分析结果一致。使用碳青霉烯类抗菌药与 CRE 定植或感染危险之间的显著关系，也已在多篇系统评价研究中证实[9, 30]。因此，应严格规范碳青霉烯类抗菌药使用。入住 NICU 是新生儿 CRE 定植或感染危险因素。这可能与 NICU 病人身体状况较差，疾病较重且 NICU 病房可能发生的交叉感染相关。
本研究局限性：① 本研究只纳入中、英文文献，存在一定语言和发表偏倚；② 纳入研究患儿的基础疾病复杂，无法根据病情进行具体分析，可能影响结果准确性；③ 纳入研究为病例-对照研究，偏倚风险无法避免，且用于进行 Meta 分析的研究数量和样本量不够充分，对本研究的可靠程度会产生一定影响。
综上所述，本研究结果显示产妇胎盘早剥、胎膜早破、妊娠高血压、产前使用碳青霉烯类抗菌药，及新生儿早产、机械通气、手术史、脐静脉置管、经外周静脉穿刺中心静脉置管、鼻饲、碳青霉烯类药物使用、入住 NICU 可能是新生儿碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌定植或感染的危险因素；母乳喂养可能是新生儿碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌定植或感染的保护因素。受纳入研究数量及质量的限制，上述结论需更多大样本高质量研究予以验证。
致谢：教育部长江学者创新团队基金（编号：IRT0935）、国际合理用药网络中国中心组高风险用药人群药物管理组及中国药学会循证药学专业委员会。
碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE）是对至少一种碳青霉烯类抗生素（美罗培南、亚培胺南、厄他培南与多立培南）耐药或产生碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌，此外对亚胺培南天然非敏感的细菌判断为 CRE 需要对除亚胺培南以外的碳青霉烯类耐药[1]。近年来，CRE 的广泛传播及高死亡率严重威胁全球公共卫生安全[2, 3]，在 2017 年被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）列为耐药菌中最高等级威胁[4]。新生儿由于器官发育不完全，免疫力低下，一旦 CRE 定植或感染后果更为严重。2017 年我国细菌耐药监测显示，新生儿 CRE 检出率达到 17.9%，远高于儿童组的 10.8% 和全人群的 9.97%[5, 6]。有研究表明，CRE 中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染新生儿死亡率（22.9%～30.61%）高于碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌感染新生儿死亡率（5.6%～8.33%）[7, 8]，CRE 已成为威胁新生儿健康安全的重大问题。
主动筛查监测与隔离是控制 CRE 传播的有效措施[9]。但是考虑到成本-效果、医疗机构筛查监测与隔离能力和伦理道德等因素，众多组织机构均提出应在 CRE 高危人群中开展此类措施，如 WHO 在 2017 编写的《医疗机构耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌防控指南》、欧洲疾病预防与控制中心 2017 年的耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌防控指南和我国国家卫生健康委员会 2018 年发布的碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识[10-12]明确指出对 CRE 定植和/或感染高危人群进行主动筛查及隔离治疗。然而，目前未有新生儿 CRE 定植或感染危险因素的系统评价，已有原始研究多为小样本研究且结论不一。因此，本研究对新生儿 CRE 定植或感染危险因素进行系统评价，以期为新生儿 CRE 定植或感染危险因素的确定和预防措施开展提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究或病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
入院时日龄为 0～28 天新生儿。
1.1.3 暴露因素
可能相关的患者基线特征、有创操作等危险因素。
1.1.4 结局指标
CRE 定植和/或感染发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 无法获取全文；③ 重复发表的文献；④ 无法提取有效数据。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 数据库，收集有关新生儿碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌定植或感染危险因素的队列研究或病例-对照研究，检索时限均为建库至 2020 年 5 月 31 日。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行，同时追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：新生儿、新生儿重症监护病房、耐碳青霉烯、产碳青霉烯酶、肠杆菌科、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等；英文检索词包括：infant，newborn、intensive care units，neonatal、carbapenem-resistant、carbapenem，antibiotics、carbapenemase-producing、carbapenem-non-susceptible、enterobacteriaceae、escherichia coli、klebsiella pneumoniae、carbapenem-resistant enterobacteriaceae、CRKP 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未报道但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：第一作者、发表时间、纳入人群、样本量、研究类型、CRE 定植或感染类型和危险因素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[13, 14]。
1.5 统计分析
对收集的资料进行定量与定性系统评价，定量分析采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。采用比值比（odds ratio，OR）为二分类变量的统计量，并提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。鉴于 CRE 定植与感染存在发生先后顺序、患者疾病状态等差异，因此我们分 CRE 定植与 CRE 感染 2 个亚组进行分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 832 篇，经逐层筛选，最终纳入 9 个病例-对照研究[8, 15-22]，包括 759 例患儿。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 系统评价结果
2.3.1 CRE 定植或感染相关性分析结果
2.3.1.1 产妇因素
Meta 分析结果显示，产妇胎盘早剥［OR=6.25，95%CI（1.47，26.61），P=0.01］、胎膜早破［OR=5.62，95%CI（2.63，12.00），P<0.000 01］、妊娠高血压［OR=2.04，95%CI（1.49，2.80），P<0.000 01］均是新生儿发生 CRE 定植或感染的危险因素。多胎、剖宫产与新生儿发生 CRE 定植或感染的相关性无统计学意义（表 3）。有 1 个研究[15]结果显示，产前使用碳青霉烯类抗菌药是新生儿发生 CRE 定植或感染的危险因素［OR=1.77，95%CI（1.11，2.81），P=0.017］。
表3
新生儿 CRE 定植或感染危险因素的 Meta 分析结果
2.3.1.2 新生儿因素
Meta 分析结果显示，早产［OR=1.96，95%CI（1.06，3.61），P=0.03］、机械通气［OR=2.14，95%CI（1.01，4.55），P=0.05］、手术史［OR=14.17，95%CI（2.46，81.70），P=0.003］、脐静脉置管［OR=1.93，95%CI（1.20，3.11），P=0.007］、经外周静脉穿刺中心静脉置管［OR=4.30，95%CI（1.86，9.93），P=0.000 6］、鼻饲［OR=4.37，95%CI（1.44，13.29），P=0.009］、碳青霉烯类抗生素使用［OR=3.04，95%CI（1.91，4.84），P<0.000 01］和入住 NICU［OR=2.78，95%CI（1.79，4.33），P<0.000 01］均是新生儿发生 CRE 定植或感染的危险因素。小于胎龄、体重小于 2 500 g、中心静脉置管、气管插管、肠外营养与新生儿发生 CRE 定植或感染相关性无统计学意义。母乳喂养是新生儿发生 CRE 定植或感染的保护因素［OR=0.30，95%CI（0.13，0.70），P=0.005］（表 3）。
Giuffrè等[22]的研究过程中，加强了 CRE 定植防控措施，如加强手卫生、NICU 环境彻底消毒和医疗设备管理等措施。剔除该研究后，纳入 2 项研究[8, 20]的 Meta 分析结果显示，气管插管是新生儿发生 CRE 定植或感染的危险因素［OR=2.75，95%CI（1.01，7.48），P=0.05］。姚恩风等[8]的多因素分析结果显示，肠外营养是新生儿发生 CRE 定植或感染的危险因素［OR=27.73，95%CI（2.95，260.86），P<0.000 4］。
2.3.2 CRE 定植相关性分析结果
2.3.2.1 产妇因素
Meta 分析结果显示，剖宫产与新生儿发生 CRE 定植相关性无统计学意义（表 3）。1 个研究[19]结果显示，胎膜早破、妊娠高血压是新生儿发生 CRE 定植的危险因素。而其他研究结果显示，胎盘早剥[19]、多胎[20]与新生儿发生 CRE 定植相关性无统计学意义。
2.3.2.2 新生儿因素
Meta 分析结果显示，鼻饲喂养与新生儿发生 CRE 定植相关性无统计学意义（表 3）。
单个研究分析结果显示，早产[19]、小于胎龄[19]、体重小于 2 500 g[19]、手术史[20]、经外周静脉穿刺中心静脉置管[20]、碳青霉烯类药物使用[20]和入住 NICU[19]是新生儿发生 CRE 定植危险因素。脐静脉置管[20]、气管插管[20]和母乳喂养[20]与新生儿发生 CRE 定植无关。
2.3.3 CRE 感染相关性分析结果
2.3.3.1 产妇因素
Meta 分析结果显示，妊娠高血压是新生儿发生 CRE 感染的危险因素［OR=1.93，95%CI（1.40，2.66），P<0.001］。剖宫产和多胎与新生儿发生 CRE 感染相关性无统计学意义（表 3）。单个研究结果显示，胎盘早剥[15]、胎膜早破[18]和产前使用碳青霉烯类抗菌药[15]是新生儿发生 CRE 感染的危险因素。胎膜早破[16]与早产儿发生 CRE 感染相关性无统计学意义。
2.3.2.2 新生儿因素
Meta 分析结果显示，机械通气［OR=2.14，95%CI（1.01，4.55），P=0.05］、脐静脉置管［OR=1.78，95%CI（1.08，2.92），P=0.02］和碳青霉烯类药物使用［OR=2.81，95%CI（1.74，4.54），P<0.000 1］是新生儿发生 CRE 感染的危险因素。小于胎龄发生 CRE 感染相关性无统计学意义（表 3）。单个研究分析结果显示，早产[15]、手术史[18]、经外周静脉穿刺中心静脉置管[18]、肠外营养[8]、鼻饲[18]和入住 NICU[15]是新生儿发生 CRE 感染的危险因素。体重小于 2 500 g[21]、中心静脉置管[8]和气管插管[8]与新生儿发生 CRE 感染相关性无统计学意义。母乳喂养[21]是新生儿发生 CRE 感染的保护因素（P=0.002）。
3 讨论
本研究纳入了 9 个病例-对照研究，其中大多数研究（7/9）的人群来自我国；在细菌类型中，以碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌研究（7/9）最多。针对已有 CRE 防控指南证据多来源于发达国家，在发展中国家存在适用性尚待评价的问题[23, 24]，本研究结果能较好反映我国实际情况。
本研究显示，产妇的因素如胎盘早剥、胎膜早破、妊娠高血压、产前使用碳青霉烯类药物等可能是新生儿 CRE 定植或感染的危险因素。胎盘早剥易造成新生儿低出生体重，免疫力较弱[25]；胎膜破裂使得宫内的无菌环境暴露于阴道和环境中的病原体[26]；妊娠高血压可能造成新生儿中性粒细胞减少，影响免疫功能[27]；产前服用碳青霉烯类抗菌药可能诱发体内病原菌对碳青霉烯类抗生素耐药[15]，以上因素均会增加新生儿 CRE 定植或感染风险。
新生儿相关因素中，早产可能是新生儿 CRE 定植或感染的危险因素，且与亚组分析结果一致。已有研究[28]也表明，与足月儿相比，早产儿的皮肤屏障、粘膜纤毛清除能力减弱，脐血中抗菌物质减少等因素都会增加感染的风险。
机械通气、手术、脐带静脉导管和经外周静脉穿刺中心静脉置管等侵入性操作是新生儿 CRE 定植或感染危险因素。侵入性操作可能导致患儿受到不同程度的机械性损伤，使得机体正常屏障受损，容易在管腔壁形成细菌生物膜，有利于耐药菌产生。本研究结果显示，中心静脉置管和气管插管与新生儿 CRE 定植或感染无统计学意义，亚组分析结果也一致。但刘银梅等[29]与唐丽凌等[30]的系统评价分别表明，中心静脉置管与气管插管显著增加成人耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染风险。相对于成人，新生儿各屏障机能尚未发育完全，进行此类操作更易造成皮肤和粘膜损伤，为细菌的定植与感染提供条件。但本研究纳入研究数量少，样本量小，需要开展进一步大样本高质量后续研究进行验证。
鼻饲是新生儿 CRE 定植或感染危险因素，肠外营养在敏感性分析后，也与新生儿 CRE 定植或感染显著相关；这可能与鼻饲与肠外营养为侵入性操作，更易引起耐药菌产生相关。而母乳喂养是新生儿 CRE 定植或感染的保护因素。使用碳青霉烯类抗菌药是新生儿 CRE 定植或感染危险因素，亚组分析结果一致。使用碳青霉烯类抗菌药与 CRE 定植或感染危险之间的显著关系，也已在多篇系统评价研究中证实[9, 30]。因此，应严格规范碳青霉烯类抗菌药使用。入住 NICU 是新生儿 CRE 定植或感染危险因素。这可能与 NICU 病人身体状况较差，疾病较重且 NICU 病房可能发生的交叉感染相关。
本研究局限性：① 本研究只纳入中、英文文献，存在一定语言和发表偏倚；② 纳入研究患儿的基础疾病复杂，无法根据病情进行具体分析，可能影响结果准确性；③ 纳入研究为病例-对照研究，偏倚风险无法避免，且用于进行 Meta 分析的研究数量和样本量不够充分，对本研究的可靠程度会产生一定影响。
综上所述，本研究结果显示产妇胎盘早剥、胎膜早破、妊娠高血压、产前使用碳青霉烯类抗菌药，及新生儿早产、机械通气、手术史、脐静脉置管、经外周静脉穿刺中心静脉置管、鼻饲、碳青霉烯类药物使用、入住 NICU 可能是新生儿碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌定植或感染的危险因素；母乳喂养可能是新生儿碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌定植或感染的保护因素。受纳入研究数量及质量的限制，上述结论需更多大样本高质量研究予以验证。
致谢：教育部长江学者创新团队基金（编号：IRT0935）、国际合理用药网络中国中心组高风险用药人群药物管理组及中国药学会循证药学专业委员会。
