1 引言
单病例随机对照试验（N-of-1 试验）是对单个患者进行多次交叉干预的临床试验[1, 2]，试验中包括对不同治疗措施的交替应用及系统的、重复的结果测量与评估[3]，是在严谨的方法学指导下为个体化患者确定不同干预措施的疗效并做出基于证据的医疗决策的临床研究[4, 5]。单病例随机对照试验作为一种个体化的研究方法能够有效规避基于人群的平行组随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）所产生的平均效应[1]，随着临床研究方法学的不断完善，有越来越多的单病例随机对照试验用于评价不同医疗措施在不同疾病中的疗效及安全性[6]。单病例随机对照试验被认为是一种能够最大限度提高单个患者临床效益的研究方法，并具有为所有临床领域提供有效信息的潜力[7]。
中医学经过了两千多年的发展和传承[8]，是一种独特的，具有自身综合理论特点的独立医学体系，其核心理念是整体观和辨证论治。在中医临床实践中，中医医生多是根据中医证候来确定适当的治疗方法，而中医证候又是通过患者个体的症状、体征和体质等来进行辨识和诊断的[9]。患有同一疾病的患者，其中医证候可能存在差异，因而会接受不同中医处方的个体化干预，这就导致了中医临床研究中对同一疾病的不同证候患者进行疗效评价的差异性，同时增加了临床研究结果评估的难度。因此，反映中医个体化诊疗特点的科学临床研究方法至关重要。单病例随机对照试验与中医临床实践中对患者进行多次交叉治疗的原则相类似，是适合于中医临床研究的试验方法[10, 11]。
在中医药单病例随机对照试验中，可通过交叉结果测量的量化分析来评估中医干预措施 A 或 B 治疗特定中医证候患者的疗效。此外，考虑到中医证候诊断的动态演变，单病例随机对照试验的设计使临床研究人员可在每一种变化中针对不同的中医治疗而设计相应的安慰剂。中医药单病例随机对照试验是符合中医临床诊疗特点的临床研究方法，受到了中医界的青睐[12]。
近年来，有越来越多的评价中医药干预措施的单病例随机对照试验发表，或正在开展[13-18]。然而，已发表试验的报告质量不容乐观[19]。2015 年，单病例随机对照试验报告标准（CONSORT extension for reporting N-of-1 trials，CENT 2015）制定，以提高单病例试验的报告质量[5, 20]。但是，CENT 声明中的报告条目并不完全适用于中医药单病例试验的报告，因其未兼顾到中医药的独特性。
为了弥补这一差距，基于相关报告指南[5, 21, 22]制定了中医药单病例随机对照试验报告规范（CONSORT Extension for reporting N-of-1 Trials for Traditional Chinese Medicine，中医药 CENT），针对中医药临床试验的研究者提供相应的指导。本文呈现了中医药 CENT 的制定过程、最终的报告清单和解释。
2 方法
工作组在提高卫生研究质量和透明度（Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research，EQUATOR）协作网（www.equator-network.org）上完成了报告规范制定的注册。中医药 CENT 的研发包括遵循 EQUATOR 标准的多步骤过程[23]。
首先，工作组获得了对 CENT 声明进行标准中文版翻译的许可。在此基础上，工作组制定了包含 6 大领域 42 项条目的初始报告清单，初始报告清单的制定主要结合了以下 3 项关键信息：① 规范性实施单病例随机对照试验的要求[3,6,24]；② 对已发表的中医药单病例随机对照试验进行系统评价[19]；③ CENT 声明的报告清单条目[5,20]。初始报告清单中强调了中医药单病例随机对照试验所应关注的中医诊断、中医证候和中医药干预措施等内容。
其次，在秉承代表性和普遍性原则[25,26]的基础上，共招募了 17 位学者、专家参加德尔菲共识调查，包括来自美国的 2 位生物医学统计学家和 1 位医学期刊编辑，一位来自加拿大的临床试验方法学专家，来自中国的学者 13 位，分别是临床流行病学、临床医学、中医学、中西医结合和循证医学领域的专家。德尔菲共识调查问卷是在初始报告清单基础上设计的。在问卷调查中，受访的专家需要按照 5 分制 Likert 量表，由 1 分（内容完全不相关）至 5 分（高度相关）为每一项条目打分。为便于调查专家填写问卷，工作组同时编制了中、英文双语种的问卷。德尔菲专家共识调查包括两轮基于电子邮件的调查。在第一轮调查中，专家在问卷中对每项条目进行评分，评估每项条目在中医药单病例随机对照试验报告中的必要性与可行性，并可提出新的专家认为有必要增加的条目。第二轮的德尔菲专家共识调查对第一轮调查已达成共识的条目进行再次确认，并对每一项条目都给予了详细的解释，明确其在中医药单病例随机对照试验中的报告形式。
在二轮德尔菲共识调查之后，工作组成员讨论了调查结果，全面审查了受访者反馈，细化了每个条目，确定了最终的报告清单，并对条目进行了解释。中医药 CENT 的制定流程见图 1。
图1
CENT for TCM 制定流程图
3 结果
中医药 CENT 清单是 CENT 2015 条目的扩展版，共包含 40 个子条目（表 1）。条目 1c（关键词）是新增条目。表 2 中给出了对部分条目的解释和说明，以指导研究者使用中医药 CENT 报告清单。
表1
中医药 CENT 清单
表2
中医药 CENT 清单的解释与说明
表3
中药复方的详细报告（CONSORT-CHM Formulas 2017[22]中的条目 5）
表4
针刺的详细报告（STRICTA 2010[21]中报告针刺的详细信息）
本文详细阐述了与中医辨证的重要概念、中医药特征及不同干预类型有关的相应条目，具体如下：
3.1 标题、摘要和关键词
3.1.1 条目 1a
题目中确认是中医药“单病例随机对照试验”或系列中医药“单病例随机对照试验”
一个清晰明了的标题能够明确地反映出研究类型和研究的基本信息。本条目的报告旨在确保研究能够被明确地识别为中医药单病例随机对照试验，标题中的基本信息包括疾病诊断、中医证候及需要评估的中医药干预措施，如中药复方、针刺治疗等。
3.1.2 条目 1c
定义合适的关键词，包括“中医药”和“（系列）单病例随机对照试验”
中医药干预措施在关键词中的名称可以是汉语拼音、首字母缩略词或英文翻译[22]，有时很难确定这些干预措施是否与中医有关。因此，添加“中医药”作为关键词，有助于研究被适当地索引并易于识别。
3.2 受试者
3.2.1 条目 4a
西医疾病诊断和中医辩证；系列单病例随机对照：受试者纳入和排除标准，说明诊断和辨证标准，并给出详细解释和（或）参考文献。
中医证候在确定中医治疗原则方面起着重要作用[22]，然而，目前的中医临床试验通常采用西医定义的疾病诊断标准招募受试者，与强调个体辨证的中医诊疗特征不一致。因此，为从中医认识层面反映受试者的整体疾病特征，建议详细报告受试者的中医辨证。同时应报告中医辨证的参考标准或相关文献，以明确研究者在受试者招募中是如何进行辨证的。虽然目前还没有中医辨证的金标准，但中国中西医结合学会、中华中医药学会等专业组织制定的相关规范在业界得到了广泛认可，其规范包含对中医辨证的详细解释。对于单个受试者的单病例随机对照试验，需详细描述患者的临床症状、辨证、疾病进展、并发症和手术史等[30]，对系列单病例随机对照试验，建议以列表形式全面报告受试者的人口统计学和临床信息[31-33]。这些信息对于解释和重现研究是必要的。
3.3 干预措施
3.3.1 条目 5
详细描述每个周期干预措施（治疗、对照措施）的细节，详述中医药干预措施类型，包括中药复方、针刺，中药复方的报告指导见 CONSORT-CHM Formulas 2017[22]，针刺的报告指导见 STRICTA 2010 声明[21]。
根据实际情况，首先应报告干预措施的适应症、干预措施相关的临床及机制研究。干预措施为中药复方，必须详细说明名称、来源、剂型等，在 CONSORT 中药复方 2017 声明中，对干预措施有详细的报告标准，当单病例随机对照试验的目的是评价某一中药复方时，推荐按照 CONSORT 中药复方 2017 声明中的条目 5[22]进行报告。针灸和按摩等中医治疗技术的临床有效性主要取决于从业者的经验，当单病例随机对照试验的干预是针刺治疗时，建议使用 STRICTA 2010[21]中的 6 个条目报告针刺治疗细节。中医药干预措施的详细报告是对试验结果进行客观、科学评价及重复研究的必要条件。此外，研究者应说明受试者了解试验干预措施的过程（如通过知情同意）。在安慰剂对照的单病例随机对照试验中，描述安慰剂相对于干预措施的特征（如颜色、气味、味道、外观和包装），将有助于读者评估其可比性。
3.4 盲法
3.4.1 条目 11a
分配干预措施后的设盲对象（如受试者、医生、照护者、结局评价者），若干预措施不能够被设盲，说明原因
3.4.2 条目 11b
描述干预措施的相似性，包括安慰剂（具体的报告指导见条目 5）
对受试者、临床医生和结果评价者设盲的三盲法是高质量临床研究实践的准则，有利于推广临床试验中产生治疗效应的干预措施。实施盲法能够保证对试验疗效评价的客观性和可靠性，即使单病例随机对照试验中仅 1 名受试者。不同干预措施的特征相似性是盲法实施的有力佐证[35]。鉴于中医药干预措施的特殊性导致对安慰剂的设计相对困难，需要由资深的药剂师完成与研究药物相似的安慰剂的设计、制作。在以针刺为干预的单病例随机对照试验中，假针刺是一种理想的设盲法[36]。
4 讨论
单病例随机对照试验的临床证据能够客观地说明临床进展，更好地为个体患者支持治疗计划、改善临床结局。在中医药领域，单病例随机对照试验是一种可用于评估个体化治疗效果的创新方法，可评价的干预措施包括中药复方、针灸、推拿等。实际上，目前的单病例随机对照试验已被广泛用于评价中医药疗效，若能完整、清晰地报告，这些试验结果能够被临床医生和决策者转化应用于临床实践。为客观、可靠地呈现中医药干预措施的有效性和安全性，需要高质量的标准来指导试验报告。辨证分型是中医临床实践的基础，中医药 CENT 在 CENT 2015 声明的基础上充分结合中医药的诊疗特点，以促进中医药单病例随机对照试验的规范化，为分析试验的方法学和结果的可靠性提供信息支持。
中医药 CENT 是基于透明、一致和公开的原则制定的，该报告规范是由临床流行病学家、中医临床医师（如医师、针灸师）、药剂师、临床研究方法学家、期刊编辑和统计学家组成的创新团队完成。
中医药 CENT 分为 6 个领域，由 25 项条目和 40 个子条目组成。条目适用于不同中医药干预措施的单病例随机对照试验，如中医复方、针刺。在内容方面，中医药 CENT 着重阐述了中医辨证。
为优化中医药单病例随机对照试验，本报告规范的最终意义取决于其应用情况。中医药 CENT 能够协助研究者科学设计、严格实施和完整报告单病例随机对照试验，从而生产高质量的证据，并促进对单病例随机对照试验结果进行 Meta 分析。
CONSORT 相关清单和 CENT 声明在提高临床试验的总体质量，促进临床实践改进方面取得了长足的进展。为了更好地传播、应用，我们将通过发表相关论文和举办学术研讨会，向所有中医从业者、研究者、同行评议和期刊编辑介绍中医药 CENT。我们也接受来自临床研究、临床实践的意见和反馈，以改进本报告规范。
在中医药 CENT 的制定过程中，我们招募了 17 名专家参与德尔菲调查，在广泛性方面存在一定的欠缺。在今后的版本更新中，工作组将招募更广泛的专家小组以获得最新概念并修订本报告规范。当工作组收到有价值的反馈意见时，将对清单进行定期更新和修订。
中医药 CENT 突出了中医药特点，为临床科研人员进行科学、规范、透明的中医药单病例随机对照试验报告提供了全面、明确的指导。我们希望本报告规范能够促进中医研究者和相关领域的研究团队对中医药干预措施进行严格评估。
5 结论
通过严格而透明的研究，我们制定了中医药 CENT 以指导更多中医药单病例随机对照试验的规范化实施和报告。期待在中医药 CENT 清单协助下，中医科研人员能够开展方法学严谨、报告规范的高质量单病例随机对照试验，产出强有力的证据以促进中医临床实践。
参考文献
见原文。
1 引言
单病例随机对照试验（N-of-1 试验）是对单个患者进行多次交叉干预的临床试验[1, 2]，试验中包括对不同治疗措施的交替应用及系统的、重复的结果测量与评估[3]，是在严谨的方法学指导下为个体化患者确定不同干预措施的疗效并做出基于证据的医疗决策的临床研究[4, 5]。单病例随机对照试验作为一种个体化的研究方法能够有效规避基于人群的平行组随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）所产生的平均效应[1]，随着临床研究方法学的不断完善，有越来越多的单病例随机对照试验用于评价不同医疗措施在不同疾病中的疗效及安全性[6]。单病例随机对照试验被认为是一种能够最大限度提高单个患者临床效益的研究方法，并具有为所有临床领域提供有效信息的潜力[7]。
中医学经过了两千多年的发展和传承[8]，是一种独特的，具有自身综合理论特点的独立医学体系，其核心理念是整体观和辨证论治。在中医临床实践中，中医医生多是根据中医证候来确定适当的治疗方法，而中医证候又是通过患者个体的症状、体征和体质等来进行辨识和诊断的[9]。患有同一疾病的患者，其中医证候可能存在差异，因而会接受不同中医处方的个体化干预，这就导致了中医临床研究中对同一疾病的不同证候患者进行疗效评价的差异性，同时增加了临床研究结果评估的难度。因此，反映中医个体化诊疗特点的科学临床研究方法至关重要。单病例随机对照试验与中医临床实践中对患者进行多次交叉治疗的原则相类似，是适合于中医临床研究的试验方法[10, 11]。
在中医药单病例随机对照试验中，可通过交叉结果测量的量化分析来评估中医干预措施 A 或 B 治疗特定中医证候患者的疗效。此外，考虑到中医证候诊断的动态演变，单病例随机对照试验的设计使临床研究人员可在每一种变化中针对不同的中医治疗而设计相应的安慰剂。中医药单病例随机对照试验是符合中医临床诊疗特点的临床研究方法，受到了中医界的青睐[12]。
近年来，有越来越多的评价中医药干预措施的单病例随机对照试验发表，或正在开展[13-18]。然而，已发表试验的报告质量不容乐观[19]。2015 年，单病例随机对照试验报告标准（CONSORT extension for reporting N-of-1 trials，CENT 2015）制定，以提高单病例试验的报告质量[5, 20]。但是，CENT 声明中的报告条目并不完全适用于中医药单病例试验的报告，因其未兼顾到中医药的独特性。
为了弥补这一差距，基于相关报告指南[5, 21, 22]制定了中医药单病例随机对照试验报告规范（CONSORT Extension for reporting N-of-1 Trials for Traditional Chinese Medicine，中医药 CENT），针对中医药临床试验的研究者提供相应的指导。本文呈现了中医药 CENT 的制定过程、最终的报告清单和解释。
2 方法
工作组在提高卫生研究质量和透明度（Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research，EQUATOR）协作网（www.equator-network.org）上完成了报告规范制定的注册。中医药 CENT 的研发包括遵循 EQUATOR 标准的多步骤过程[23]。
首先，工作组获得了对 CENT 声明进行标准中文版翻译的许可。在此基础上，工作组制定了包含 6 大领域 42 项条目的初始报告清单，初始报告清单的制定主要结合了以下 3 项关键信息：① 规范性实施单病例随机对照试验的要求[3,6,24]；② 对已发表的中医药单病例随机对照试验进行系统评价[19]；③ CENT 声明的报告清单条目[5,20]。初始报告清单中强调了中医药单病例随机对照试验所应关注的中医诊断、中医证候和中医药干预措施等内容。
其次，在秉承代表性和普遍性原则[25,26]的基础上，共招募了 17 位学者、专家参加德尔菲共识调查，包括来自美国的 2 位生物医学统计学家和 1 位医学期刊编辑，一位来自加拿大的临床试验方法学专家，来自中国的学者 13 位，分别是临床流行病学、临床医学、中医学、中西医结合和循证医学领域的专家。德尔菲共识调查问卷是在初始报告清单基础上设计的。在问卷调查中，受访的专家需要按照 5 分制 Likert 量表，由 1 分（内容完全不相关）至 5 分（高度相关）为每一项条目打分。为便于调查专家填写问卷，工作组同时编制了中、英文双语种的问卷。德尔菲专家共识调查包括两轮基于电子邮件的调查。在第一轮调查中，专家在问卷中对每项条目进行评分，评估每项条目在中医药单病例随机对照试验报告中的必要性与可行性，并可提出新的专家认为有必要增加的条目。第二轮的德尔菲专家共识调查对第一轮调查已达成共识的条目进行再次确认，并对每一项条目都给予了详细的解释，明确其在中医药单病例随机对照试验中的报告形式。
在二轮德尔菲共识调查之后，工作组成员讨论了调查结果，全面审查了受访者反馈，细化了每个条目，确定了最终的报告清单，并对条目进行了解释。中医药 CENT 的制定流程见图 1。
图1
CENT for TCM 制定流程图
3 结果
中医药 CENT 清单是 CENT 2015 条目的扩展版，共包含 40 个子条目（表 1）。条目 1c（关键词）是新增条目。表 2 中给出了对部分条目的解释和说明，以指导研究者使用中医药 CENT 报告清单。
表1
中医药 CENT 清单
表2
中医药 CENT 清单的解释与说明
表3
中药复方的详细报告（CONSORT-CHM Formulas 2017[22]中的条目 5）
表4
针刺的详细报告（STRICTA 2010[21]中报告针刺的详细信息）
本文详细阐述了与中医辨证的重要概念、中医药特征及不同干预类型有关的相应条目，具体如下：
3.1 标题、摘要和关键词
3.1.1 条目 1a
题目中确认是中医药“单病例随机对照试验”或系列中医药“单病例随机对照试验”
一个清晰明了的标题能够明确地反映出研究类型和研究的基本信息。本条目的报告旨在确保研究能够被明确地识别为中医药单病例随机对照试验，标题中的基本信息包括疾病诊断、中医证候及需要评估的中医药干预措施，如中药复方、针刺治疗等。
3.1.2 条目 1c
定义合适的关键词，包括“中医药”和“（系列）单病例随机对照试验”
中医药干预措施在关键词中的名称可以是汉语拼音、首字母缩略词或英文翻译[22]，有时很难确定这些干预措施是否与中医有关。因此，添加“中医药”作为关键词，有助于研究被适当地索引并易于识别。
3.2 受试者
3.2.1 条目 4a
西医疾病诊断和中医辩证；系列单病例随机对照：受试者纳入和排除标准，说明诊断和辨证标准，并给出详细解释和（或）参考文献。
中医证候在确定中医治疗原则方面起着重要作用[22]，然而，目前的中医临床试验通常采用西医定义的疾病诊断标准招募受试者，与强调个体辨证的中医诊疗特征不一致。因此，为从中医认识层面反映受试者的整体疾病特征，建议详细报告受试者的中医辨证。同时应报告中医辨证的参考标准或相关文献，以明确研究者在受试者招募中是如何进行辨证的。虽然目前还没有中医辨证的金标准，但中国中西医结合学会、中华中医药学会等专业组织制定的相关规范在业界得到了广泛认可，其规范包含对中医辨证的详细解释。对于单个受试者的单病例随机对照试验，需详细描述患者的临床症状、辨证、疾病进展、并发症和手术史等[30]，对系列单病例随机对照试验，建议以列表形式全面报告受试者的人口统计学和临床信息[31-33]。这些信息对于解释和重现研究是必要的。
3.3 干预措施
3.3.1 条目 5
详细描述每个周期干预措施（治疗、对照措施）的细节，详述中医药干预措施类型，包括中药复方、针刺，中药复方的报告指导见 CONSORT-CHM Formulas 2017[22]，针刺的报告指导见 STRICTA 2010 声明[21]。
根据实际情况，首先应报告干预措施的适应症、干预措施相关的临床及机制研究。干预措施为中药复方，必须详细说明名称、来源、剂型等，在 CONSORT 中药复方 2017 声明中，对干预措施有详细的报告标准，当单病例随机对照试验的目的是评价某一中药复方时，推荐按照 CONSORT 中药复方 2017 声明中的条目 5[22]进行报告。针灸和按摩等中医治疗技术的临床有效性主要取决于从业者的经验，当单病例随机对照试验的干预是针刺治疗时，建议使用 STRICTA 2010[21]中的 6 个条目报告针刺治疗细节。中医药干预措施的详细报告是对试验结果进行客观、科学评价及重复研究的必要条件。此外，研究者应说明受试者了解试验干预措施的过程（如通过知情同意）。在安慰剂对照的单病例随机对照试验中，描述安慰剂相对于干预措施的特征（如颜色、气味、味道、外观和包装），将有助于读者评估其可比性。
3.4 盲法
3.4.1 条目 11a
分配干预措施后的设盲对象（如受试者、医生、照护者、结局评价者），若干预措施不能够被设盲，说明原因
3.4.2 条目 11b
描述干预措施的相似性，包括安慰剂（具体的报告指导见条目 5）
对受试者、临床医生和结果评价者设盲的三盲法是高质量临床研究实践的准则，有利于推广临床试验中产生治疗效应的干预措施。实施盲法能够保证对试验疗效评价的客观性和可靠性，即使单病例随机对照试验中仅 1 名受试者。不同干预措施的特征相似性是盲法实施的有力佐证[35]。鉴于中医药干预措施的特殊性导致对安慰剂的设计相对困难，需要由资深的药剂师完成与研究药物相似的安慰剂的设计、制作。在以针刺为干预的单病例随机对照试验中，假针刺是一种理想的设盲法[36]。
4 讨论
单病例随机对照试验的临床证据能够客观地说明临床进展，更好地为个体患者支持治疗计划、改善临床结局。在中医药领域，单病例随机对照试验是一种可用于评估个体化治疗效果的创新方法，可评价的干预措施包括中药复方、针灸、推拿等。实际上，目前的单病例随机对照试验已被广泛用于评价中医药疗效，若能完整、清晰地报告，这些试验结果能够被临床医生和决策者转化应用于临床实践。为客观、可靠地呈现中医药干预措施的有效性和安全性，需要高质量的标准来指导试验报告。辨证分型是中医临床实践的基础，中医药 CENT 在 CENT 2015 声明的基础上充分结合中医药的诊疗特点，以促进中医药单病例随机对照试验的规范化，为分析试验的方法学和结果的可靠性提供信息支持。
中医药 CENT 是基于透明、一致和公开的原则制定的，该报告规范是由临床流行病学家、中医临床医师（如医师、针灸师）、药剂师、临床研究方法学家、期刊编辑和统计学家组成的创新团队完成。
中医药 CENT 分为 6 个领域，由 25 项条目和 40 个子条目组成。条目适用于不同中医药干预措施的单病例随机对照试验，如中医复方、针刺。在内容方面，中医药 CENT 着重阐述了中医辨证。
为优化中医药单病例随机对照试验，本报告规范的最终意义取决于其应用情况。中医药 CENT 能够协助研究者科学设计、严格实施和完整报告单病例随机对照试验，从而生产高质量的证据，并促进对单病例随机对照试验结果进行 Meta 分析。
CONSORT 相关清单和 CENT 声明在提高临床试验的总体质量，促进临床实践改进方面取得了长足的进展。为了更好地传播、应用，我们将通过发表相关论文和举办学术研讨会，向所有中医从业者、研究者、同行评议和期刊编辑介绍中医药 CENT。我们也接受来自临床研究、临床实践的意见和反馈，以改进本报告规范。
在中医药 CENT 的制定过程中，我们招募了 17 名专家参与德尔菲调查，在广泛性方面存在一定的欠缺。在今后的版本更新中，工作组将招募更广泛的专家小组以获得最新概念并修订本报告规范。当工作组收到有价值的反馈意见时，将对清单进行定期更新和修订。
中医药 CENT 突出了中医药特点，为临床科研人员进行科学、规范、透明的中医药单病例随机对照试验报告提供了全面、明确的指导。我们希望本报告规范能够促进中医研究者和相关领域的研究团队对中医药干预措施进行严格评估。
5 结论
通过严格而透明的研究，我们制定了中医药 CENT 以指导更多中医药单病例随机对照试验的规范化实施和报告。期待在中医药 CENT 清单协助下，中医科研人员能够开展方法学严谨、报告规范的高质量单病例随机对照试验，产出强有力的证据以促进中医临床实践。
参考文献
见原文。
