引用本文： 罗霖, 丁雪峰, 付祥真, 刘奎, 陈丽. 经皮冠脉药物洗脱支架术后抗血小板治疗策略疗效和安全性的网状 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2020, 20(12): 1403-1412. doi: 10.7507/1672-2531.202004141 复制
随着近年来心脏介入技术的快速发展，尤其是新一代药物洗脱支架的广泛应用，显著提高了经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）的治疗效果，但仍有术后支架血栓形成所致的缺血事件发生[1,2]。阿司匹林联合 P2Y12 受体抑制剂的双重抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）是 PCI 后治疗的基石，能有效降低缺血事件的风险[3,4]。2016 年美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）及 2017 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）在冠心病的 DAPT 治疗指南[5,6]均建议急性冠脉综合征患者至少接受 12 个月的 DAPT 治疗，没有高出血风险的稳定性冠心病患者可接受 6 个月 DAPT 后阿司匹林单抗治疗。但长时间 DAPT 是以增加出血风险为代价的，为平衡 DAPT 的疗效和安全性，有研究者提出使用 P2Y12 受体抑制剂单药治疗，通过停用阿司匹林而继续使用 P2Y12 受体抑制剂（无阿司匹林策略）来缩短 PCI 术后 DAPT 时间以减少出血事件发生[7]。也有研究表明，在 DAPT 的基础上加用西洛他唑的三联抗血小板疗法（triple antiplatelet therapy，TAPT）比 DAPT 更有效，尤其在降低缺血发生风险方面[8]。但目前各抗血小板治疗方案之间疗效及安全性缺乏直接比较研究结果。因此，本研究运用网状 Meta 分析方法，对药物洗脱支架术后不同抗血小板方案进行系统评价，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
经皮冠状动脉药物洗脱支架植入术后的患者，药物洗脱支架类型不限，6 月≤随访周期≤18 月。
1.1.3 干预措施
试验组和对照组采用不同联合抗血小板治疗方案，抗血小板药物种类不限。其他干预措施在两组间一致。
1.1.4 结局指标
① 心肌梗死（myocardial infarction，MI）复发率；② 支架内血栓形成率（明确或可能的）；③ 缺血复合事件发生率，包括主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）和主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）；④ 全因死亡率；⑤ 出血率，根据欧美出血学术研究会出血标准（bleeding academic research consortium，BARC）[9]和心肌梗死溶栓治疗出血标准（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）[10]。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的研究；② 不能获取全文，且联系作者无果；③ 无可用的结局指标数据；④ 非英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase 和 Web of Science 数据库，搜集关于冠脉药物洗脱支架术后抗血小板方案比较的 RCT，检索时限均从建库到 2019 年 12 月 31 日。同时，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：percutaneous coronary intervention、PCI、percutaneous coronary interventions、coronary intervention，percutaneous、aspirin、clopidogrel、ticagrelor、prasugrel、cilostazol、P2Y12 inhibitor、SAPT、single antiplatelet therapy、DAPT、dual antiplatelet therapy、dual anti-platelet therapy、TAPT、triple antiplatelet therapy、platelet aggregation inhibitors、antiplatelet、randomized controlled trial、RCT。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
基于贝叶斯等级模型，使用 Gemtc 14.3 软件对结局指标进行网状 Meta 分析，计数资料采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，并提供其 95%CI。利用 RevMan 5.3 软件，首先采用χ2检验进行异质性分析，如各研究间异质性小（P>0.1，I2<50%），可直接进行网状 Meta 分析；如各研究异质性大（P<0.1，I2>50%），则先分析异质性来源，排除明显临床异质性后再行网状 Meta 分析或只行描述性分析。使用 Gemtc 14.3 软件，利用马尔可夫链-蒙特卡罗模型进行贝叶斯推断，当潜在标尺缩减参数 PSRF 越接近 1，说明收敛效能越好，模型分析结论可信度越高。当存在闭合环路时，应采用节点分析法模型，若P>0.05，则选择一致性模型分析数据，反之，选用不一致性模型分析。采用等级概率排序图呈现各干预措施对结局指标的排序情况。采用 Stata 16.0 软件绘制网状关系图呈现各干预措施的直接和间接比较结果，采用 RevMan 5.3 软件进行直接 Meta 分析及绘制漏斗图进行发表偏倚检验。网状 Meta 分析的水准设为α＝0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 10 073 篇，经逐层筛选，最终纳入 23 个 RCT[11-33]，包括 45 837 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
纳入 RCT 涉及 4 种干预措施的两两比较：DAPT（标准双抗，阿司匹林联合 P2Y12 受体抑制剂）；S-DAPT+As（短期双抗后阿司匹林单抗）；S-DAPT+P2Y12（短期双抗后 P2Y12 受体抑制剂单抗）；TAPT（三抗，阿司匹林、P2Y12 受体抑制剂联合西洛他唑）。纳入研究的基本特征见表 1，纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 干预措施的网状关系
纳入研究中，10 个 RCT[11-20]比较 S-DAPT+As 和 DAPT，4 个 RCT[21-24]比较 S-DAPT+P2Y12 和 DAPT，9 个 RCT[25-33]比较 TAPT 和 DAPT，网状关系见图 2。
图2
纳入研究的网状关系图
DAPT：标准双抗；S-DAPT+As：短期双抗后阿司匹林单抗；S-DAPT+P2Y12：短期双抗后 P2Y12 受体抑制剂单抗；TAPT：三抗。
2.4 纳入研究的异质性检验、收敛参数评估与一致性检验
所有结局指标纳入不同研究间的异质性均较小，可直接进行网状 Meta 分析。潜在标尺缩减参数 PSRF 均接近 1，收敛性好，模型数据结论可靠。但干预措施间不存在闭合环，结局指标在一致和不一致效应模型检验中随机效应标准差均接近，表明数据一致性好，均采用一致性模型分析（表 3）。
表3
各结局指标的 Meta 分析结果
2.5 网状 Meta 分析结果
2.5.1 MI 复发率
共纳入 21 个 RCT[11-13,15-24,26-33]。网状 Meta 分析结果显示，S-DAPT+As MI 复发率高于 TAPT［OR=2.13，95%CI（1.08，4.03）］，其余干预措施之间比较差异均无统计学意义（表 3）。等级概率排序结果显示：S-DAPT+As>DAPT>S-DAPT+P2Y12>TAPT（图 3）。
图3
4 种干预措施疗效及安全性各结局指标的等级概率排序
DAPT：标准双抗；S-DAPT+As：短期双抗后阿司匹林单抗；S-DAPT+P2Y12：短期双抗后P2Y12受体抑制剂单抗；TAPT：三抗。
2.5.2 支架内血栓形成率
共纳入 17 个 RCT[11,13-18,20-24,27-29,31,33]。网状 Meta 分析结果显示，4 种干预措施之间差异均无统计学意义（P>0.05）（表 3）。等级概率排序结果显示：S-DAPT+As 最大，另三种干预措施疗效相当，TAPT 可能最小（图 3）。
2.5.3 缺血复合事件发生率
共纳入 23 个 RCT[11-33]。网状 Meta 分析结果显示，DAPT［OR=1.87，95%CI（1.39，2.54）］、S-DAPT+As［OR=2.04，95%CI（1.45，2.85）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=1.94，95%CI（1.37，2.82）］缺血复合事件发生率高于 TAPT，其余干预措施之间比较的差异均无统计学意义（表 3）。等级概率排序结果显示：S-DAPT+As 最大，TAPT 最小（图 3）。
2.5.4 全因死亡率
共纳入 19 个 RCT[11-24,27-29,32,33]。网状 Meta 分析结果显示，4 种干预措施之间差异均无统计学意义（P>0.05）（表 3）。等级概率排序结果显示：TAPT>DAPT>S-DAPT+P2Y12>S-DAPT+As（图 3）。
2.5.5 出血率
共纳入 22 个 RCT[11-24,26-33]。网状 Meta 分析结果显示，DAPT 出血率高于 S-DAPT+As［OR=1.44，95%CI（1.16，1.83）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=1.94，95%CI（1.54，2.58）］。S-DAPT+As［OR=0.58，95%CI（0.36，0.90）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=0.43，95%CI（0.26，0.67）］出血率低于 TAPT，其余干预措施之间比较差异均无统计学意义（表 3）。等级概率排序结果显示：TAPT>DAPT>S-DAPT+As>S-DAPT+P2Y12（图 3）。
2.6 发表偏倚
针对缺血复合事件发生率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点在漏斗两侧分布大致对称，提示存在发表偏倚的可能性较小（图 4）。
图4
针对缺血复合事件发生率的漏斗图
3 讨论
近年来，尽管对冠状动脉疾病发病机制的认识不断加深，PCI 技术不断优化[34, 35]，但术后如何平衡出血与缺血问题及最佳抗血小板方案选择仍存在争议。临床工作中，相对于缺血风险，医生常轻视出血的严重性，而 PCI 术后患者出血危害可能大于 MI 的风险，并与死亡率直接相关[36]。DAPT 确实降低了 PCI 术后早晚期血栓形成的风险，但同时也带来了出血安全性问题，因此 DAPT 持续时间一直是关注焦点[37]。目前有 Meta 分析[38]证明 DAPT 的疗效呈现时间依赖性。当前欧美指南[5,6]为避免 PCI 术后长时间 DAPT 带来的出血风险问题，建议出血风险高或稳定性冠心病患者可接受 S-DAPT+As 方案。本研究结果显示 S-DAPT+As 方案的确降低了出血风险，且其和 DAPT 方案降在低缺血的疗效方面差异无统计学意义。但在降低缺血的等级概率排序中，S-DAPT+As 方案疗效最差。
阿司匹林的疗效近年受到极大挑战，Armstrong 等[39]证实在有效的 P2Y12 受体抑制剂的情况下，阿司匹林对血栓素 A2 介导的血小板聚集效应几乎没有额外抑制作用。有研究[40]证实 P2Y12 受体抑制剂单一治疗对止血系统的激活抑制程度与 DAPT 相似。MATCH 试验[41]也证实在高危脑卒中患者中，氯吡格雷单抗降低缺血的疗效可能不逊于 DAPT，且出血风险更低。接受 PCI 术后采用 S-DAPT+P2Y12 方案的第一个大型研究 Global Leaders 试验[42]中显示该治疗方案具有潜在的研究价值。本网状 Meta 分析也展示出 S-DAPT+P2Y12 方案的优越性，其在降低出血风险方面可能是最佳选择，同时其降低缺血的疗效也不比 DAPT 方案差。
临床上，在冠脉病变复杂的 MI 患者中，尤其合并糖尿病时，PCI 术后发生缺血风险很高，采用 DAPT 方案后，仍有 10% 的缺血事件发生[43,44]。氯吡格雷的疗效个体差异很大，氯吡格雷抵抗也可能明显增加缺血事件发生[45,46]。西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，能水解环磷酸腺苷，导致环磷酸腺苷在血管平滑肌细胞内积聚，进而抑制血小板聚集。其抗血小板机制与阿司匹林和氯吡格雷不同[47]，在 DAPT 的基础上加用西洛他唑的 TAPT 方案可能提高缺血治疗的疗效，DECLARE-LONG Ⅱ试验[29]和 DECREASE-PCI 试验[32]均显示出 TAPT 方案能有效降低靶病变血运重建的风险。本网状 Meta 分析结果显示，PCI 术后 TAPT 方案确实与较低的缺血风险有关，尤其在降低缺血复合事件方面，但同时也具有更高的出血风险和全因死亡率。故在平衡出血和缺血的决策中，如果一味追求降低缺血事件发生，会带来更高的出血风险，也可能会对患者长期生存产生负面影响。
本研究的局限性：① 纳入患者的冠心病亚型、合并症及 PCI 术方式等不尽相同，可能对研究结果造成影响；② 纳入研究随机分组时间点不同，可能存在选择性偏倚；③ 纳入研究结局指标中出血标准采用 BARC 或 TIMI 标准，缺血复合事件包括 MACE 或 MACCE，可能对结果造成影响；④ P2Y12 受体抑制剂种类繁多，疗效差异大，受限于纳入研究自身影响，不能进行亚组分析，可能影响结论可靠性；⑤ 纳入研究大多未采用盲法，可能存在实施、测量等偏倚。
综上所述，现有证据表明，缺血风险低时，应选择 S-DAPT+As 或 P2Y12 受体抑制剂单抗方案。S-DAPT+P2Y12 受体抑制剂单抗发生缺血和出血风险可能更低。缺血风险高、出血风险低时，应选择 DAPT 或 TAPT 方案。TAPT 方案疗效更佳，但其安全性可能更差。受证据间接性和样本量影响，上述结论仍需更多大样本高质量研究予以验证。
随着近年来心脏介入技术的快速发展，尤其是新一代药物洗脱支架的广泛应用，显著提高了经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）的治疗效果，但仍有术后支架血栓形成所致的缺血事件发生[1,2]。阿司匹林联合 P2Y12 受体抑制剂的双重抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）是 PCI 后治疗的基石，能有效降低缺血事件的风险[3,4]。2016 年美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）及 2017 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）在冠心病的 DAPT 治疗指南[5,6]均建议急性冠脉综合征患者至少接受 12 个月的 DAPT 治疗，没有高出血风险的稳定性冠心病患者可接受 6 个月 DAPT 后阿司匹林单抗治疗。但长时间 DAPT 是以增加出血风险为代价的，为平衡 DAPT 的疗效和安全性，有研究者提出使用 P2Y12 受体抑制剂单药治疗，通过停用阿司匹林而继续使用 P2Y12 受体抑制剂（无阿司匹林策略）来缩短 PCI 术后 DAPT 时间以减少出血事件发生[7]。也有研究表明，在 DAPT 的基础上加用西洛他唑的三联抗血小板疗法（triple antiplatelet therapy，TAPT）比 DAPT 更有效，尤其在降低缺血发生风险方面[8]。但目前各抗血小板治疗方案之间疗效及安全性缺乏直接比较研究结果。因此，本研究运用网状 Meta 分析方法，对药物洗脱支架术后不同抗血小板方案进行系统评价，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
经皮冠状动脉药物洗脱支架植入术后的患者，药物洗脱支架类型不限，6 月≤随访周期≤18 月。
1.1.3 干预措施
试验组和对照组采用不同联合抗血小板治疗方案，抗血小板药物种类不限。其他干预措施在两组间一致。
1.1.4 结局指标
① 心肌梗死（myocardial infarction，MI）复发率；② 支架内血栓形成率（明确或可能的）；③ 缺血复合事件发生率，包括主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）和主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）；④ 全因死亡率；⑤ 出血率，根据欧美出血学术研究会出血标准（bleeding academic research consortium，BARC）[9]和心肌梗死溶栓治疗出血标准（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）[10]。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的研究；② 不能获取全文，且联系作者无果；③ 无可用的结局指标数据；④ 非英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase 和 Web of Science 数据库，搜集关于冠脉药物洗脱支架术后抗血小板方案比较的 RCT，检索时限均从建库到 2019 年 12 月 31 日。同时，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：percutaneous coronary intervention、PCI、percutaneous coronary interventions、coronary intervention，percutaneous、aspirin、clopidogrel、ticagrelor、prasugrel、cilostazol、P2Y12 inhibitor、SAPT、single antiplatelet therapy、DAPT、dual antiplatelet therapy、dual anti-platelet therapy、TAPT、triple antiplatelet therapy、platelet aggregation inhibitors、antiplatelet、randomized controlled trial、RCT。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
基于贝叶斯等级模型，使用 Gemtc 14.3 软件对结局指标进行网状 Meta 分析，计数资料采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，并提供其 95%CI。利用 RevMan 5.3 软件，首先采用χ2检验进行异质性分析，如各研究间异质性小（P>0.1，I2<50%），可直接进行网状 Meta 分析；如各研究异质性大（P<0.1，I2>50%），则先分析异质性来源，排除明显临床异质性后再行网状 Meta 分析或只行描述性分析。使用 Gemtc 14.3 软件，利用马尔可夫链-蒙特卡罗模型进行贝叶斯推断，当潜在标尺缩减参数 PSRF 越接近 1，说明收敛效能越好，模型分析结论可信度越高。当存在闭合环路时，应采用节点分析法模型，若P>0.05，则选择一致性模型分析数据，反之，选用不一致性模型分析。采用等级概率排序图呈现各干预措施对结局指标的排序情况。采用 Stata 16.0 软件绘制网状关系图呈现各干预措施的直接和间接比较结果，采用 RevMan 5.3 软件进行直接 Meta 分析及绘制漏斗图进行发表偏倚检验。网状 Meta 分析的水准设为α＝0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 10 073 篇，经逐层筛选，最终纳入 23 个 RCT[11-33]，包括 45 837 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
纳入 RCT 涉及 4 种干预措施的两两比较：DAPT（标准双抗，阿司匹林联合 P2Y12 受体抑制剂）；S-DAPT+As（短期双抗后阿司匹林单抗）；S-DAPT+P2Y12（短期双抗后 P2Y12 受体抑制剂单抗）；TAPT（三抗，阿司匹林、P2Y12 受体抑制剂联合西洛他唑）。纳入研究的基本特征见表 1，纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 干预措施的网状关系
纳入研究中，10 个 RCT[11-20]比较 S-DAPT+As 和 DAPT，4 个 RCT[21-24]比较 S-DAPT+P2Y12 和 DAPT，9 个 RCT[25-33]比较 TAPT 和 DAPT，网状关系见图 2。
图2
纳入研究的网状关系图
DAPT：标准双抗；S-DAPT+As：短期双抗后阿司匹林单抗；S-DAPT+P2Y12：短期双抗后 P2Y12 受体抑制剂单抗；TAPT：三抗。
2.4 纳入研究的异质性检验、收敛参数评估与一致性检验
所有结局指标纳入不同研究间的异质性均较小，可直接进行网状 Meta 分析。潜在标尺缩减参数 PSRF 均接近 1，收敛性好，模型数据结论可靠。但干预措施间不存在闭合环，结局指标在一致和不一致效应模型检验中随机效应标准差均接近，表明数据一致性好，均采用一致性模型分析（表 3）。
表3
各结局指标的 Meta 分析结果
2.5 网状 Meta 分析结果
2.5.1 MI 复发率
共纳入 21 个 RCT[11-13,15-24,26-33]。网状 Meta 分析结果显示，S-DAPT+As MI 复发率高于 TAPT［OR=2.13，95%CI（1.08，4.03）］，其余干预措施之间比较差异均无统计学意义（表 3）。等级概率排序结果显示：S-DAPT+As>DAPT>S-DAPT+P2Y12>TAPT（图 3）。
图3
4 种干预措施疗效及安全性各结局指标的等级概率排序
DAPT：标准双抗；S-DAPT+As：短期双抗后阿司匹林单抗；S-DAPT+P2Y12：短期双抗后P2Y12受体抑制剂单抗；TAPT：三抗。
2.5.2 支架内血栓形成率
共纳入 17 个 RCT[11,13-18,20-24,27-29,31,33]。网状 Meta 分析结果显示，4 种干预措施之间差异均无统计学意义（P>0.05）（表 3）。等级概率排序结果显示：S-DAPT+As 最大，另三种干预措施疗效相当，TAPT 可能最小（图 3）。
2.5.3 缺血复合事件发生率
共纳入 23 个 RCT[11-33]。网状 Meta 分析结果显示，DAPT［OR=1.87，95%CI（1.39，2.54）］、S-DAPT+As［OR=2.04，95%CI（1.45，2.85）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=1.94，95%CI（1.37，2.82）］缺血复合事件发生率高于 TAPT，其余干预措施之间比较的差异均无统计学意义（表 3）。等级概率排序结果显示：S-DAPT+As 最大，TAPT 最小（图 3）。
2.5.4 全因死亡率
共纳入 19 个 RCT[11-24,27-29,32,33]。网状 Meta 分析结果显示，4 种干预措施之间差异均无统计学意义（P>0.05）（表 3）。等级概率排序结果显示：TAPT>DAPT>S-DAPT+P2Y12>S-DAPT+As（图 3）。
2.5.5 出血率
共纳入 22 个 RCT[11-24,26-33]。网状 Meta 分析结果显示，DAPT 出血率高于 S-DAPT+As［OR=1.44，95%CI（1.16，1.83）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=1.94，95%CI（1.54，2.58）］。S-DAPT+As［OR=0.58，95%CI（0.36，0.90）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=0.43，95%CI（0.26，0.67）］出血率低于 TAPT，其余干预措施之间比较差异均无统计学意义（表 3）。等级概率排序结果显示：TAPT>DAPT>S-DAPT+As>S-DAPT+P2Y12（图 3）。
2.6 发表偏倚
针对缺血复合事件发生率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点在漏斗两侧分布大致对称，提示存在发表偏倚的可能性较小（图 4）。
图4
针对缺血复合事件发生率的漏斗图
3 讨论
近年来，尽管对冠状动脉疾病发病机制的认识不断加深，PCI 技术不断优化[34, 35]，但术后如何平衡出血与缺血问题及最佳抗血小板方案选择仍存在争议。临床工作中，相对于缺血风险，医生常轻视出血的严重性，而 PCI 术后患者出血危害可能大于 MI 的风险，并与死亡率直接相关[36]。DAPT 确实降低了 PCI 术后早晚期血栓形成的风险，但同时也带来了出血安全性问题，因此 DAPT 持续时间一直是关注焦点[37]。目前有 Meta 分析[38]证明 DAPT 的疗效呈现时间依赖性。当前欧美指南[5,6]为避免 PCI 术后长时间 DAPT 带来的出血风险问题，建议出血风险高或稳定性冠心病患者可接受 S-DAPT+As 方案。本研究结果显示 S-DAPT+As 方案的确降低了出血风险，且其和 DAPT 方案降在低缺血的疗效方面差异无统计学意义。但在降低缺血的等级概率排序中，S-DAPT+As 方案疗效最差。
阿司匹林的疗效近年受到极大挑战，Armstrong 等[39]证实在有效的 P2Y12 受体抑制剂的情况下，阿司匹林对血栓素 A2 介导的血小板聚集效应几乎没有额外抑制作用。有研究[40]证实 P2Y12 受体抑制剂单一治疗对止血系统的激活抑制程度与 DAPT 相似。MATCH 试验[41]也证实在高危脑卒中患者中，氯吡格雷单抗降低缺血的疗效可能不逊于 DAPT，且出血风险更低。接受 PCI 术后采用 S-DAPT+P2Y12 方案的第一个大型研究 Global Leaders 试验[42]中显示该治疗方案具有潜在的研究价值。本网状 Meta 分析也展示出 S-DAPT+P2Y12 方案的优越性，其在降低出血风险方面可能是最佳选择，同时其降低缺血的疗效也不比 DAPT 方案差。
临床上，在冠脉病变复杂的 MI 患者中，尤其合并糖尿病时，PCI 术后发生缺血风险很高，采用 DAPT 方案后，仍有 10% 的缺血事件发生[43,44]。氯吡格雷的疗效个体差异很大，氯吡格雷抵抗也可能明显增加缺血事件发生[45,46]。西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，能水解环磷酸腺苷，导致环磷酸腺苷在血管平滑肌细胞内积聚，进而抑制血小板聚集。其抗血小板机制与阿司匹林和氯吡格雷不同[47]，在 DAPT 的基础上加用西洛他唑的 TAPT 方案可能提高缺血治疗的疗效，DECLARE-LONG Ⅱ试验[29]和 DECREASE-PCI 试验[32]均显示出 TAPT 方案能有效降低靶病变血运重建的风险。本网状 Meta 分析结果显示，PCI 术后 TAPT 方案确实与较低的缺血风险有关，尤其在降低缺血复合事件方面，但同时也具有更高的出血风险和全因死亡率。故在平衡出血和缺血的决策中，如果一味追求降低缺血事件发生，会带来更高的出血风险，也可能会对患者长期生存产生负面影响。
本研究的局限性：① 纳入患者的冠心病亚型、合并症及 PCI 术方式等不尽相同，可能对研究结果造成影响；② 纳入研究随机分组时间点不同，可能存在选择性偏倚；③ 纳入研究结局指标中出血标准采用 BARC 或 TIMI 标准，缺血复合事件包括 MACE 或 MACCE，可能对结果造成影响；④ P2Y12 受体抑制剂种类繁多，疗效差异大，受限于纳入研究自身影响，不能进行亚组分析，可能影响结论可靠性；⑤ 纳入研究大多未采用盲法，可能存在实施、测量等偏倚。
综上所述，现有证据表明，缺血风险低时，应选择 S-DAPT+As 或 P2Y12 受体抑制剂单抗方案。S-DAPT+P2Y12 受体抑制剂单抗发生缺血和出血风险可能更低。缺血风险高、出血风险低时，应选择 DAPT 或 TAPT 方案。TAPT 方案疗效更佳，但其安全性可能更差。受证据间接性和样本量影响，上述结论仍需更多大样本高质量研究予以验证。
