支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿，尤其是极早产儿、极低出生体重儿最常见、最严重的呼吸系统疾病之一，其主要病理改变包括肺实质和肺部血管改变[1]。BPD 患儿远期可发生肺功能、语言、听力、视力、认知障碍，甚至脑瘫等[2, 3]。不同国家 BPD 的发病率变化范围较大，从 10%～89% 不等，国内一项针对胎龄 24～28 周早产儿的队列研究[4]显示，BPD 的发病率高达 82%。导致 BPD 发病率存在极大变异的主要原因在于不同研究采用的 BPD 诊断标准、患儿胎龄、体重及诊疗策略等存在差异[5]。因此，统一 BPD 诊断标准及治疗策略对于临床管理极早产儿、研究新的治疗方案具有重要意义[3]。1967 年，Northway 首次描述了近足月儿的 BPD 临床表现及典型肺部 X 线表现[6]，但后者现已不再作为评估标准[7]。近年来对于 BPD 发生的临床预测模型、生化预测因子研究较多，但有关 BPD 肺部超声影像改变方面的研究较少[8]。随着超声诊断技术的发展，肺部超声在肺部疾病中，尤其是新生儿疾病中的应用价值已逐渐被认可[9]。因此，本研究回顾性分析床旁肺部超声的声像特征和超声评分对诊断早产儿 BPD 的预判价值，以期为临床实践提供参考。
1 对象与方法
1.1 研究对象
1.1.1 纳入标准
① 2018 年 6 月至 2019 年 6 月在成都市妇女儿童中心医院新生儿科住院；② 胎龄≤28 周或出生体重≤1 500 g 的早产儿。
1.1.2 排除标准
① 早产儿合并先天畸形（如先天性心脏病、膈疝、肺大泡、肺囊腺瘤、颅脑畸形等）；② 重要的结局指标和基线特征数据不完整。
1.2 研究方法
纳入患儿在出生后第 3、7、14、28 天行肺部床旁超声监测，根据床旁肺部超声的声像图特征、超声评分，以及综合评价预测早产儿 BPD 的发生。
在校正胎龄 36 周或出院时采用肺部超声和 NICHD（National Institutes of Health Consensus Definition）诊断标准确诊患儿是否发生早产儿 BPD。早产儿 BPD 的 NICHD 诊断标准[10]：指任何氧依赖［吸入氧浓度（FiO2）>0.21］超过 28 天的新生儿，如胎龄<32 周，根据校正胎龄 36 周或出院时所需 FiO2 分度如下：① 轻度，未用氧；② 中度，需 FiO2<0.30；③ 重度，需 FiO2>0.30 和（或）持续气道正压通气（continuous positive airway pressure ventilation，CPAP）或机械通气。
肺部超声采图：依据《2018 年新生儿肺脏疾病超声诊断指南》，肺部超声的采图及读图由 2 名经过肺部超声培训的超声科医生根据 BPD 筛查的超声标准。肺部超声机为 PHILIPS CX50 便携式超声诊断仪，线阵探头，频率 12～13 mHZ。肺部超声标准采图标准[11]：患儿仰卧位，先检查前胸并观察有无气胸等；再系统扫查扩展至侧胸，观察有无胸腔积液和肺部病变；最后根据患儿病情采用侧卧位或俯卧位检查背部以发现有无胸膜病变及实变影。根据胸膜滑动征、A 线、B 线、肺点、支气管充气征等征象区分气胸、胸腔积液、肺水肿、肺实变、肺不张等病变。分区：每侧胸壁以胸骨旁线、腋前线、腋后线及双乳头连线延长线分为前上、前下、腋上、腋下、后上、后下共 12 区。分别记录为 L1～6，R1～6。图像记录：每区分别采集横切及纵切声像图，标记并存图（必要时注明体表标志），至少 12 幅图（双幅图模式）。
肺部超声诊断 BPD 的标准：① 是否有胸膜线改变（中断、消失、变细、粗糙）；② 是否存在 B 线（“融合”、“肺泡间充质综合征”，见图 1）；③ 是否存在肺实变（胸膜下结构紊乱，其下可见碎块样强回声及不规则小弱回声区，即“碎块征”）部位、范围（见图 2）；④ 是否有胸腔积液；⑤ 对各种并发症相应的影像学表现说明，如肺脓肿等；⑥ 是否存在肺滑动症。
图1
“肺泡间充质综合征”声像特征
图2
“碎块征”声像特征
对肺部超声改变评分的具体标准如下[12, 13]：0 分：肺含气量正常（即正常肺脏）；1 分：肺含气量中度减少，具体标准为：存在肺间质综合征（多条孤立存在的 B 线）或局灶性肺水肿（垂直扫描时融合 B 线<扫查肋间隙的 50%）或存在胸膜下实变；2 分：肺含气量重度减少（存在肺泡水肿，即弥漫存在的融合 B 线占据全部肋间隙）；3 分：肺含气量完全消失（存在肺实变，即肺组织肝样变伴或不伴支气管充气征）。
1.3 统计分析
应用 SPSS 19.0 统计软件对数据进行分析。根据床旁肺部超声的声像图特征、各时间点超声评分及床旁肺部超声综合评价预测早产儿 BPD 的发生。将预测结果与最终确诊结果进行对比，列出四格表数据，分别计算声像图特征、各时间点超声评分及床旁肺部超声综合评价诊断早产儿 BPD 的敏感度（sensitivity，Sen）、特异度（specificity，Spe）、准确度及受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）。设定 AUC>0.5 为有预测价值，AUC 值越接近于 1，说明诊断价值越高。
2 结果
2.1 纳入患儿的基本信息
共纳入 81 例患儿，确诊诊断 BPD 患儿 32 例，非 BPD 患儿 49 例。纳入患儿的基本信息见表 1。两组患儿除胎龄和出生体重外，均无明显差异。
表1
纳入患儿的基本信息
2.2 不同测量时间的超声声像图和超声评分预测结果
见表 2。
表2
不同测量时间超声声像图和超声评分预测 BPD 的结果
2.3 不同时间超声声像图和超声评分预测 BPD 的准确性
生后 3 天表现为“肺泡间质综合征”、生后 28 天表现为“碎块征”、生后 3 天、7 天、14 天、28 天超声评分预测 BPD 的 Se、Sp、准确度及 ROC AUC 分别为 81.25%、51.02%、62.96%、0.66；31.25%、97.96%、71.60%、0.65；71.88%、68.39%、70.37%、0.71；87.50%、57.14%、69.14%、0.72；78.13%、73.47%、75.31%、0.76 和 56.25%、75.51%、67.90%、0.66（表 3）。
表3
不同时间超声声像图和超声评分预测 BPD 的准确性
2.4 肺部超声综合评价预测 BPD 的准确性
结合不同时间肺部超声声像图和超声评分综合评价预测受试者是否发生 BPD，其 Sen、Spe、准确度和 AUC 为 81.25%、63.27%、70.37%、0.85（表 3）。ROC 曲线见图 3。
图3
肺部超声综合评价预测 BPD 的 ROC 曲线
3 讨论
目前普遍沿用的 BPD 诊断标准为 2010 年提出的 NICHD 定义[10]，以氧依赖时间超过 28 天为主要诊断标准，在纠正胎龄 36 周时，通过评估氧依赖的程度进行 BPD 分级，但其对于预测远期神经系统预后的价值不高[14]。近 50 年来对于 BPD 的研究，由早期近足月儿以机械通气损伤为主、具有相应病理表现的 BPD，到目前认识的新型 BPD，即：多发生于出生胎龄≤28 周的早产儿，出生时仅有轻度或无肺部疾病，不需给氧或仅需低浓度氧治疗，但在住院期间逐渐出现氧依赖，以肺泡发育不全、血管发育过程受干扰、囊泡壁纤维化及小气道损伤为特征，组织病理改变表现为肺泡数目减少、体积增大、结构简单化及微血管形态异常[7, 15]。近年来，极早早产儿的救治成功率越来越高，但对于 BPD 的诊断尚无统一标准，导致不同临床研究报道的 BPD 发病率差异较大[5]。本研究应用 NICHD 标准，在胎龄小于 28 周、出生体重小于 1 500 g 的早产儿队列中，统计得出 BPD 的发病率为 39.5%，与目前国内报道的比例相似[16, 17]。
目前对于 BPD 影像诊断的价值探讨尚少[8]，主要的影像诊断技术包括胸片、肺部 CT、肺部超声以及肺部 MRI[18, 19]。床旁肺部超声具有无辐射、便携、易于床旁监测及临床医生掌握等优点，是一种临床广泛应用的检查方法[20]。本研究采用该项技术对早产儿肺部影像改变进行动态监测，并与 NICHD 标准诊断的 BPD 结果进行比较，显示：BPD 组在生后 3 天内表现为“肺泡间质综合征”和生后 28 天出现“碎块征”声像特征为具有预测价值的 BPD 肺部特征性超声影像。这与 Avni 等[21]及 Pieper 等[22]研究发现超声声像图早期类似肺透明膜病变的声像图改变可预测远期发生 BPD 的结论类似[23]。“肺泡间质综合征”是提示肺水肿的超声征象，因此推测早期肺水肿可能与 BPD 的发生有相关性，这与其他研究[23, 24]的结论一致。同时，本研究显示早期出现“肺泡间质综合征”预测 BPD 的 Se 较高（81.25%），但 Sp 和准确度（51.02%、62.96%）偏低，其原因可能在于“肺泡间质综合征”提示肺含气量的减少，但在新生儿早期由于肺液转运的延迟，可与早产儿湿肺或新生儿呼吸窘迫综合征的超声声像表现混淆。
本研究发现生后第 3 天、7 天、14 天、28 天肺部超声评分预测 BPD 的准确度分别为 70.37%、69.14%、75.31%、67.90%，表明不同测量时间的超声评分均具有较好的诊断准确性。BPD 患儿肺部超声评分高于非 BPD 患儿，肺超声评分与肺部病变程度成正比，提示患儿早期肺部病变程度重与后期 BPD 的发生有相关性。这与 Alonso-Ojembarrena 等[25]研究一致，该研究显示极低出生体重儿队列生后 2 周内的肺超声评分能够预测后期 BPD 发生。
本研究最后结合不同时间床旁肺部超声声像图特征、各时间点超声评分进行综合评价，发现综合评价的预测结果最好，这进一步提示，床旁肺部超声可作为预测早产儿 BPD 发生的有效方法。但本研究存在一定的局限性：① 在应用超声诊断 BPD 时，虽然超声医生采图以及读取报告是相互独立的，但由于判读的主观性，以及受临床提供信息的影响，可能存在选择、测量等偏倚；② 本研究仅讨论肺部超声对 BPD 的诊断价值，未对其与临床特征的相关性（如肺部病变程度等）进行探讨；③ 目前对于肺部超声图像的标准化及质控仍存争议，需进一步统一判读标准，降低因标准不一导致的结果差异。
综上所述，联合早产儿生后 3 天内出现“肺泡间质综合征”，生后 28 天出现“碎块征”声像特征及不同时间点肺超声评分等指标进行综合评价，可以预测早产儿 BPD。考虑床旁肺部超声作为辅助诊断手段，具有无辐射、易于操作、可动态监测的优点，推荐临床使用。
支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿，尤其是极早产儿、极低出生体重儿最常见、最严重的呼吸系统疾病之一，其主要病理改变包括肺实质和肺部血管改变[1]。BPD 患儿远期可发生肺功能、语言、听力、视力、认知障碍，甚至脑瘫等[2, 3]。不同国家 BPD 的发病率变化范围较大，从 10%～89% 不等，国内一项针对胎龄 24～28 周早产儿的队列研究[4]显示，BPD 的发病率高达 82%。导致 BPD 发病率存在极大变异的主要原因在于不同研究采用的 BPD 诊断标准、患儿胎龄、体重及诊疗策略等存在差异[5]。因此，统一 BPD 诊断标准及治疗策略对于临床管理极早产儿、研究新的治疗方案具有重要意义[3]。1967 年，Northway 首次描述了近足月儿的 BPD 临床表现及典型肺部 X 线表现[6]，但后者现已不再作为评估标准[7]。近年来对于 BPD 发生的临床预测模型、生化预测因子研究较多，但有关 BPD 肺部超声影像改变方面的研究较少[8]。随着超声诊断技术的发展，肺部超声在肺部疾病中，尤其是新生儿疾病中的应用价值已逐渐被认可[9]。因此，本研究回顾性分析床旁肺部超声的声像特征和超声评分对诊断早产儿 BPD 的预判价值，以期为临床实践提供参考。
1 对象与方法
1.1 研究对象
1.1.1 纳入标准
① 2018 年 6 月至 2019 年 6 月在成都市妇女儿童中心医院新生儿科住院；② 胎龄≤28 周或出生体重≤1 500 g 的早产儿。
1.1.2 排除标准
① 早产儿合并先天畸形（如先天性心脏病、膈疝、肺大泡、肺囊腺瘤、颅脑畸形等）；② 重要的结局指标和基线特征数据不完整。
1.2 研究方法
纳入患儿在出生后第 3、7、14、28 天行肺部床旁超声监测，根据床旁肺部超声的声像图特征、超声评分，以及综合评价预测早产儿 BPD 的发生。
在校正胎龄 36 周或出院时采用肺部超声和 NICHD（National Institutes of Health Consensus Definition）诊断标准确诊患儿是否发生早产儿 BPD。早产儿 BPD 的 NICHD 诊断标准[10]：指任何氧依赖［吸入氧浓度（FiO2）>0.21］超过 28 天的新生儿，如胎龄<32 周，根据校正胎龄 36 周或出院时所需 FiO2 分度如下：① 轻度，未用氧；② 中度，需 FiO2<0.30；③ 重度，需 FiO2>0.30 和（或）持续气道正压通气（continuous positive airway pressure ventilation，CPAP）或机械通气。
肺部超声采图：依据《2018 年新生儿肺脏疾病超声诊断指南》，肺部超声的采图及读图由 2 名经过肺部超声培训的超声科医生根据 BPD 筛查的超声标准。肺部超声机为 PHILIPS CX50 便携式超声诊断仪，线阵探头，频率 12～13 mHZ。肺部超声标准采图标准[11]：患儿仰卧位，先检查前胸并观察有无气胸等；再系统扫查扩展至侧胸，观察有无胸腔积液和肺部病变；最后根据患儿病情采用侧卧位或俯卧位检查背部以发现有无胸膜病变及实变影。根据胸膜滑动征、A 线、B 线、肺点、支气管充气征等征象区分气胸、胸腔积液、肺水肿、肺实变、肺不张等病变。分区：每侧胸壁以胸骨旁线、腋前线、腋后线及双乳头连线延长线分为前上、前下、腋上、腋下、后上、后下共 12 区。分别记录为 L1～6，R1～6。图像记录：每区分别采集横切及纵切声像图，标记并存图（必要时注明体表标志），至少 12 幅图（双幅图模式）。
肺部超声诊断 BPD 的标准：① 是否有胸膜线改变（中断、消失、变细、粗糙）；② 是否存在 B 线（“融合”、“肺泡间充质综合征”，见图 1）；③ 是否存在肺实变（胸膜下结构紊乱，其下可见碎块样强回声及不规则小弱回声区，即“碎块征”）部位、范围（见图 2）；④ 是否有胸腔积液；⑤ 对各种并发症相应的影像学表现说明，如肺脓肿等；⑥ 是否存在肺滑动症。
图1
“肺泡间充质综合征”声像特征
图2
“碎块征”声像特征
对肺部超声改变评分的具体标准如下[12, 13]：0 分：肺含气量正常（即正常肺脏）；1 分：肺含气量中度减少，具体标准为：存在肺间质综合征（多条孤立存在的 B 线）或局灶性肺水肿（垂直扫描时融合 B 线<扫查肋间隙的 50%）或存在胸膜下实变；2 分：肺含气量重度减少（存在肺泡水肿，即弥漫存在的融合 B 线占据全部肋间隙）；3 分：肺含气量完全消失（存在肺实变，即肺组织肝样变伴或不伴支气管充气征）。
1.3 统计分析
应用 SPSS 19.0 统计软件对数据进行分析。根据床旁肺部超声的声像图特征、各时间点超声评分及床旁肺部超声综合评价预测早产儿 BPD 的发生。将预测结果与最终确诊结果进行对比，列出四格表数据，分别计算声像图特征、各时间点超声评分及床旁肺部超声综合评价诊断早产儿 BPD 的敏感度（sensitivity，Sen）、特异度（specificity，Spe）、准确度及受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）。设定 AUC>0.5 为有预测价值，AUC 值越接近于 1，说明诊断价值越高。
2 结果
2.1 纳入患儿的基本信息
共纳入 81 例患儿，确诊诊断 BPD 患儿 32 例，非 BPD 患儿 49 例。纳入患儿的基本信息见表 1。两组患儿除胎龄和出生体重外，均无明显差异。
表1
纳入患儿的基本信息
2.2 不同测量时间的超声声像图和超声评分预测结果
见表 2。
表2
不同测量时间超声声像图和超声评分预测 BPD 的结果
2.3 不同时间超声声像图和超声评分预测 BPD 的准确性
生后 3 天表现为“肺泡间质综合征”、生后 28 天表现为“碎块征”、生后 3 天、7 天、14 天、28 天超声评分预测 BPD 的 Se、Sp、准确度及 ROC AUC 分别为 81.25%、51.02%、62.96%、0.66；31.25%、97.96%、71.60%、0.65；71.88%、68.39%、70.37%、0.71；87.50%、57.14%、69.14%、0.72；78.13%、73.47%、75.31%、0.76 和 56.25%、75.51%、67.90%、0.66（表 3）。
表3
不同时间超声声像图和超声评分预测 BPD 的准确性
2.4 肺部超声综合评价预测 BPD 的准确性
结合不同时间肺部超声声像图和超声评分综合评价预测受试者是否发生 BPD，其 Sen、Spe、准确度和 AUC 为 81.25%、63.27%、70.37%、0.85（表 3）。ROC 曲线见图 3。
图3
肺部超声综合评价预测 BPD 的 ROC 曲线
3 讨论
目前普遍沿用的 BPD 诊断标准为 2010 年提出的 NICHD 定义[10]，以氧依赖时间超过 28 天为主要诊断标准，在纠正胎龄 36 周时，通过评估氧依赖的程度进行 BPD 分级，但其对于预测远期神经系统预后的价值不高[14]。近 50 年来对于 BPD 的研究，由早期近足月儿以机械通气损伤为主、具有相应病理表现的 BPD，到目前认识的新型 BPD，即：多发生于出生胎龄≤28 周的早产儿，出生时仅有轻度或无肺部疾病，不需给氧或仅需低浓度氧治疗，但在住院期间逐渐出现氧依赖，以肺泡发育不全、血管发育过程受干扰、囊泡壁纤维化及小气道损伤为特征，组织病理改变表现为肺泡数目减少、体积增大、结构简单化及微血管形态异常[7, 15]。近年来，极早早产儿的救治成功率越来越高，但对于 BPD 的诊断尚无统一标准，导致不同临床研究报道的 BPD 发病率差异较大[5]。本研究应用 NICHD 标准，在胎龄小于 28 周、出生体重小于 1 500 g 的早产儿队列中，统计得出 BPD 的发病率为 39.5%，与目前国内报道的比例相似[16, 17]。
目前对于 BPD 影像诊断的价值探讨尚少[8]，主要的影像诊断技术包括胸片、肺部 CT、肺部超声以及肺部 MRI[18, 19]。床旁肺部超声具有无辐射、便携、易于床旁监测及临床医生掌握等优点，是一种临床广泛应用的检查方法[20]。本研究采用该项技术对早产儿肺部影像改变进行动态监测，并与 NICHD 标准诊断的 BPD 结果进行比较，显示：BPD 组在生后 3 天内表现为“肺泡间质综合征”和生后 28 天出现“碎块征”声像特征为具有预测价值的 BPD 肺部特征性超声影像。这与 Avni 等[21]及 Pieper 等[22]研究发现超声声像图早期类似肺透明膜病变的声像图改变可预测远期发生 BPD 的结论类似[23]。“肺泡间质综合征”是提示肺水肿的超声征象，因此推测早期肺水肿可能与 BPD 的发生有相关性，这与其他研究[23, 24]的结论一致。同时，本研究显示早期出现“肺泡间质综合征”预测 BPD 的 Se 较高（81.25%），但 Sp 和准确度（51.02%、62.96%）偏低，其原因可能在于“肺泡间质综合征”提示肺含气量的减少，但在新生儿早期由于肺液转运的延迟，可与早产儿湿肺或新生儿呼吸窘迫综合征的超声声像表现混淆。
本研究发现生后第 3 天、7 天、14 天、28 天肺部超声评分预测 BPD 的准确度分别为 70.37%、69.14%、75.31%、67.90%，表明不同测量时间的超声评分均具有较好的诊断准确性。BPD 患儿肺部超声评分高于非 BPD 患儿，肺超声评分与肺部病变程度成正比，提示患儿早期肺部病变程度重与后期 BPD 的发生有相关性。这与 Alonso-Ojembarrena 等[25]研究一致，该研究显示极低出生体重儿队列生后 2 周内的肺超声评分能够预测后期 BPD 发生。
本研究最后结合不同时间床旁肺部超声声像图特征、各时间点超声评分进行综合评价，发现综合评价的预测结果最好，这进一步提示，床旁肺部超声可作为预测早产儿 BPD 发生的有效方法。但本研究存在一定的局限性：① 在应用超声诊断 BPD 时，虽然超声医生采图以及读取报告是相互独立的，但由于判读的主观性，以及受临床提供信息的影响，可能存在选择、测量等偏倚；② 本研究仅讨论肺部超声对 BPD 的诊断价值，未对其与临床特征的相关性（如肺部病变程度等）进行探讨；③ 目前对于肺部超声图像的标准化及质控仍存争议，需进一步统一判读标准，降低因标准不一导致的结果差异。
综上所述，联合早产儿生后 3 天内出现“肺泡间质综合征”，生后 28 天出现“碎块征”声像特征及不同时间点肺超声评分等指标进行综合评价，可以预测早产儿 BPD。考虑床旁肺部超声作为辅助诊断手段，具有无辐射、易于操作、可动态监测的优点，推荐临床使用。
