精准医疗，即基于患者个体在基因、环境及生活方式上的差异，强调根据不同特征区分疾病亚组从而进行针对性预防和治疗，也被称作个体化医疗。2015 年，美国奥巴马政府启动了“美国精准医疗计划”^[1,2]。2015 年，我国科技部首次召开精准医学战略专家会议，启动精准医学计划，推动精准医学迅速发展^[2]。2016 年，科技部启动精准医学研究重点专项，计划在 2016～2021 年投入约 64 亿人民币，支持针对乳腺癌、食管癌、心脑血管、呼吸系统、代谢性及罕见疾病等重点疾病的精准防治研究^[3]。

遗传学检测技术，尤其是药物遗传学检测是精准医疗中的重要环节。药物遗传学，即“与药物反应相关的 DNA 序列变异的研究”^[4]，在恶性肿瘤的治疗中尤其关键。由于肿瘤的异质性，同一恶性肿瘤患者可能会对药物产生不同反应，因此，针对不同基因变异状况进行相对应的靶向治疗成为治疗恶性肿瘤的重要发展方向。目前已有多个药物及对应靶点需通过遗传学检测来进行用药指导^[5-7]。然而，恶性肿瘤的精准医疗现在普遍面临费用高昂且价值难以判断的问题，制定合理的医保政策，是促进转化、引导技术合理有效利用、提高卫生资源使用效率的关键环节。

目前，美国、英国、日本等不同卫生体制国家均已开始探索制定针对遗传学检测指导靶向药物使用的医疗保险支付政策，引导检测技术进行合理转化、提高资金使用效率、改善患者预后。近年来，我国也逐步将高价靶向药物纳入医保，但在临床实践中急需提高药物可及性与可支付性。2018 年，我国成立了国家药物与卫生技术综合评估中心^[8]，主要负责组织、开展、推动对各类药品和卫生技术临床应用的综合评估，为医保部门决策提供重要的证据支撑，然而在遗传学检测领域还未形成针对性的评估框架与组织流程，导致难以对遗传学检测技术的价值进行量化判断。目前大多数遗传学检测技术尚未纳入我国医保政策，这影响了患者对于检测技术的可及性及治疗有效性，同时也可能会造成医疗资源的浪费。

基于以上背景，本文旨在通过梳理国际上现有对遗传学检测技术的评估项目及评估框架，重点关注检测技术评估流程与其存在的困难，基于技术安全性、有效性、经济性和公平伦理性，为建立适用于我国的遗传学检测技术评估流程提供参考与建议。

1   遗传学检测评估部门职能、证据框架和决策流程

1.1   针对遗传学检测评估的相关组织及项目

随着遗传学检测在临床上的重要性日益提升，一些国家开始逐步开展评估以指导卫生等部门临床使用与保险支付。目前，美国、英国、加拿大、日本、澳大利亚等多国均成立了或由政府主导，或由研究机构发展的针对遗传学检测技术的评估项目及评估框架^[9]。例如，2004 年美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control And Prevention，CDC）成立的基因应用与预防评估项目（evaluation of genomic applications in practice and prevention，EGAPP）与 2009 年英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）成立的诊断技术评估项目（diagnostics assessment program，DAP）。与其他医疗技术一样，研究者通过收集和回顾遗传学检测技术的临床证据，使用系统评价或 Meta 分析等工具进行评价与总结，基于卫生技术评估（health technology assessment，HTA）框架的评估同时结合了成本-效果评估模型，对技术的安全性、有效性、经济性和公平性进行评价，并据此对技术的临床应用及医保支付策略提出建议。

1.2   遗传学检测评估的证据框架

由于通常缺乏可靠的临床证据，对遗传学检测的评估，尤其是对预测性检测技术的评估仍存在很大的挑战。为指导评估者对遗传学检测做出合理、科学评估，以得到有效、可靠的证据，国际上各机构主要是通过构建证据框架对其进行多维度评估，从而为卫生部门决策及临床使用提供指导。

美国 CDC 的公共卫生基因组学办公室于 2000 年开发了 ACCE（analytical validity, clinical validity, clinical utility, ethical, social and legal implications）框架用来评估遗传学检测^[10,11]。ACCE 是首个专门针对遗传学检测的证据评估框架，由此初步建立了遗传学检测评价的标准体系。此后，英国、澳大利亚、欧洲等国家和地区在 ACCE 框架基础上调整完善，形成了各具特色的评估框架^[12-19]。

ACCE 框架主要有 4 个关键维度：A（analytical validity）：分析有效性，指遗传学检测准确和可靠测量变异的能力；C（clinical validity）：临床有效性，指遗传学检测能够把患病人群（或将会患病人群）与健康人群（或将会保持健康人群）相区分开来的能力，评价指标包括敏感度、特异度、预测值等；C（clinical utility）：临床效用，主要考虑的是遗传学检测用于临床治疗的风险和受益；E（ethical，social and legal implications）：伦理、社会及法律影响^[10,11]。

随着 HTA 应用的重要性逐步体现，除 ACCE 框架外，基于 HTA 框架的评估架构也逐渐发展完善。相较于 ACCE 框架，基于 HTA 的评估框架更侧重于遗传学检测技术的综合证据、经济学评估、预算影响分析等维度^[15-19]。因此在优化政府卫生技术配置、优化决策、最大化成本效益方面有利于提供更多证据。

1.3   遗传学检测评估与决策流程

尽管各个评估组织发布的证据框架各有不同，但其技术评估及决策流程步骤大体一致。其主要环节包括主题遴选、实施评估、汇报结果及提出建议。每个环节伴随专家咨询及利益相关方意见收集，以保证评估的完善与公正。

美国 EGAPP 整合了现有流程的知识和经验，基于现有证据对技术进行系统评估，分析技术可能带来的收益和危害。评估流程包括：主题遴选、构建分析框架（包括技术相关的疾病临床情况、中期和长期健康目标以及需要解决的关键问题等）、对证据进行系统评估、基于评估结果提出临床及政策建议及进行公开宣传，具体流程见图 1。EGAPP 评估小组由指导委员会（steering committee）和工作组（EGAPP working group，EWG）构成。指导委员会由来自联邦政府的跨部门人员组建，负责监督对 EWG 人员的招募与遴选。EWG 则是一个独立的组织，负责对遗传学检测技术进行基于证据的审查与评估，并根据评估结果提出建议^[20,21]。

图1 EGAPP遗传学检测技术评估流程示意图

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EGAPP 评估工作流程中，每一阶段参与的具体人员及分工见表 1。

表1 EGAPP组织参与方分工表

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英国 NICE 成立的 DAP 也是采用基于 HTA 框架的评估。与其他 HTA 流程类似，除检测技术临床证据外，NICE 也会关注 HTA 的特有维度，如技术的成本效果、预算分析等方面，并综合技术有效性、安全性、经济性和公平性来进行评估。其主要流程可以分为 3 个阶段：主题遴选及评审、实施评估、提出建议并发布指南^[22]。

主题遴选过程由 NICE 下属的卫生技术咨询委员会（Medical Technologies Advisory Committee，MTAC）完成。基于技术提供方、医疗组织、医学院、专家等各方的提议，MTAC 遴选出具有潜在提升健康产出能力，但可能增加医保支付金额的检测技术进行评估。同时，由于 DAP 的主要目标是推进具有创新临床效益与成本效益的新技术被纳入医保支付范畴，所以 MTAC 还需要确保该技术的评估可行性，即可以基于现有的临床证据与成本效益证据对该技术进行评估。

在完成主题遴选后，NICE 检测技术评估流程的时间顺序见图 2。

图2 NICE 遗传学检测技术评估流程

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其中，由利益相关者在整个评估过程中提交建议，成员包括专业机构、大学、患者和护理人员代表，专家以及其他法定组织。研究范畴由 MTAC 组织起草，内容包括疾病名称、治疗路径、患者人群、目标技术及对比技术，以及成本与收益。专家委员会则紧随其后开始招募成员，由相关领域专业人士组建，是诊断技术咨询委员会（diagnostics advisory committee，DAC）的一部分，DAC 的另一组成部分是资深专家委员会成员，由临床、大学、科研机构等相关资深专家组成，一般任期可达 3 年。MTAC 综合各方建议，对研究范畴修改完成后，NICE 会发布研究范畴报告，并开始由独立的外部评估组（external assessment group，EAG）开展评估工作并撰写评估报告，对检测技术的准确性、临床收益以及成本效益等证据进行综合评估。同时，还需要强调证据的不确定性与降低不确定性的分析方法。技术评估完成后，由 DAC 组织进行证据的评审以及撰写建议报告，并最终综合各方意见，形成关于该项技术的指南。在最后一轮公开决议后，NICE 正式发布无异议的指南，暂缓并修改收到异议的指南。DAP 项目规定至少每三年进行一次证据的重审，对指南进行更新或废除。

1.4   面对的问题与挑战

尽管在遗传检测技术评估领域，已有不少国家成立了专门的评估项目并开发了相应的评估流程，但在实际评估过程中，关于证据的收集和决策方面仍面临一些问题。

1.4.1   证据的有限性

在遗传检测技术的评估中，不同检测技术的特征、临床应用情况的差异决定了所需的证据类型不同。评估技术的临床有效性通常需要观察性研究的结果，如队列研究可以较为准确地反映该项技术预测或检测疾病的能力，而相比之下，随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果则更适用于评估临床效用，因为其最大化了内部有效性，并解决了选择偏倚和混淆的问题^[23]。然而，遗传学检测技术的高水平证据往往是有限的，尤其是 RCT 证据^[24]。一方面，许多与遗传性疾病相关变异的存在罕见性，研究人员难以收集足够的患者进行研究；另一方面，开展一项设计完善的 RCT 所需的费用昂贵且持续时间长。

随着新的遗传检测技术的不断涌现，高水平证据缺乏的问题日益凸显，这对相关医保政策的制定造成了一定阻碍。故建议有针对性的开展前瞻性研究、或通过对现有文献进行 Meta 分析，采用循证医学方法组织与总结现有证据。同时，应推动罕见遗传性疾病的临床研究进展，并建立相关数据库，以收集和积累检测技术临床有效性和安全性的证据。

1.4.2   决策的不确定性

在缺乏遗传学检测直接证据的情况下，决策者所做出的决策具有不确定性。即使获得了高水平证据，由于遗传学检测评估过程中存在主观的价值判断，不同决策者使用相同证据可能会得出不同的结论^[25]。例如在进行经济因素的评估时，不同利益相关者（包括患者、医生、支付者等）付出的成本存在差异，因此会产生不同的价值判断，从而导致决策具有不确定性^[26]。因此，需要综合考虑多个利益相关者的观点，分析存在的差异，并在此基础上综合分析遗传检测的需求、单位成本和专家对临床价值的共识，以做出较为完善的最终判断。

基于决策过程的主观性，决策部门必须设定一套严格的标准，清晰一致地阐述决策的原则与标准，同时需要对利益相关者公开透明，并设立问责制度，增强决策的可靠性。

2   对评估流程设计与建议

通过梳理现有的遗传学检测技术评估流程，综合考虑美国 EGAPP 与英国 NICE 相关评估流程的优点与不足，我们对中国开展遗传学检测技术评估流程进行设计，见图 3。具体流程为：① 目标遗传学检测技术主题遴选；② 开展目标检测技术评估的必要性及可行性判断；③ 进行检测技术评估及证据审查；④ 评估结果应用与决策转化；⑤ 制定定期审查与修订机制。同时，需要建立评估结果结构化存储库，为未来其他技术的评估提供经验与参考。

图3 建议遗传学检测技术评估流程设计图

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2.1   目标遗传学检测技术主题遴选

作为评估的第一步，评估者必须明确目标遗传学检测技术，并对其进行系统地定义。通过征集专家、企业等利益相关者意见，审查评估必要性，并依据检测相关疾病负担、经济负担、需求、检测成本等，将征集到的不同检测技术进行优先度排序，确定所要评估的目标技术。确定目标技术后，评估者还需对该技术进行系统全面的分析与定义，包括：检测技术、应用人群、临床应用目的、预期结果以及用于对比的替代方案。由于针对不同人群，同一检测技术可能会用于不同的目的，检测所花费的成本与获得的收益也会发生较大差异，因此明确检测对象与目的是评估技术价值与成本效益的关键步骤。

2.2   开展目标检测技术评估的必要性及可行性判断

明确目标技术后，通过回顾现有的同类检测技术支付方案，评估者需要对评估的必要性再次分析，并审查该项技术临床证据是否充足。除覆盖人群、相关疾病负担、经济负担、成本等因素外，评估者还需综合考虑社会因素、技术潜在的收益或危害，明确该项评估的必要性。同时，评估者应收集技术相关证据，并分析其是否完善，为之后的评估做准备。

2.3   检测技术评估及证据审查

评估流程中，针对证据充足的检测技术，可以通过快速评估方法进行简要评价；对于证据相对缺失，或快速评估后得到的证据不足的技术，则需要采用系统的评价方法，进行正式的综合评估，为决策过程提供证据与参考。

2.4   评估结果应用与决策转化

在检测技术完成评估并产出证据后，评估者需要制定一个完善的评审流程，组建专家团队，对评估结果进行审查，并依此向决策者提出针对该检测技术的医保支付建议。

2.5   制定定期审查与修订机制

由于科技与医学技术的快速发展，制定针对评估结果的定期审查与修订机制是十分必要的。通过定期审查，评估者结合新的证据，评审先前的评估结果，并对决策者提出保留、修改或废除相关支付制度的建议。

2.6   建立检测技术评估结构化存储库

结构化的存储库可以有效累积评估经验，有利于评估者快速获取所需信息，可以针对类似检测技术、目标人群、评估目的、预期结果、评估方法等各个指标，提取已有评估证据，对新技术进行快速评估。有利于简化工作流程，提高效率。

3   结语

随着分子遗传学领域的快速发展，遗传检测技术在我国的应用也越来越普遍。但目前我国遗传学检测技术的应用现状堪忧，2017 年《全国肿瘤体细胞突变高通量测序检测第一次室间质量评价结果报告》显示来自 18 个省（市、自治区）的 102 个实验室合格率仅为 52.3%^[27]，意味着接近一半的实验室所提供的遗传检测技术并不具备可靠性和有效性，若在临床上推广使用这些检测技术将带来巨大风险。因此，对遗传检测技术进行科学合理评估至关重要。国际上已有多个国家开展了针对遗传学检测技术的评估项目，如美国的 EGAPP 与英国的 DAP，基于项目构建了全面的评估框架和完善的评估程序。在我国，现由国家卫生发展研究中心与国家药物与 HTA 中心承担建设国家临床综合评估平台，通过组织开展卫生技术临床综合评估工作，研究如何合理地配置公共医疗资金，提高资金利用效率，为国家药物政策、医疗保障政策、公共卫生政策的制定与完善提供科学依据。而目前我国的遗传学检测技术评估领域尚为空白，通过借鉴英国和美国的经验，建议我国成立相应的评估机构与项目，同时构建包括主题遴选、必要性及可行性判断、技术评估及证据审查、评估结果应用与决策转化以及定期审查与修订 5 大步骤的评估流程，为未来我国遗传学检测技术的 HTA 提供参考与建议。