引用本文： 周静, 杨男, 施李正, 胡明, 常壤丹. 罕见病用药医保准入价值评估准则研究的定性系统评价. 中国循证医学杂志, 2019, 19(11): 1292-1299. doi: 10.7507/1672-2531.201907043 复制
在复杂的医疗决策环境中，医疗卫生决策者应本着最大化社会健康福利的原则，在社会人群中合理地进行资源分配。通常，价值在效率背景下得以考虑和体现，即在可允许的预算范围内，仅对最有效的技术进行报销，但这并不一定代表患者和社会的真正需求[1]。罕见病发病人群多为儿童且以遗传病为主，因发病率低、企业研发动力不足、治疗价格高昂等原因面临着严重缺乏有效救治措施和个人疾病负担沉重等挑战。罕见病用药（orphan medical products，OMPs）普遍缺乏充分的临床证据，较高的增量成本导致成本-效果比难以达标，也阻碍了 OMPs 的可及性。可见，追求效率而忽视其他价值影响因素并不能满足患者和社会对 OMPs 公平可及的需求。因此，很多国家对 OMPs 进行了特殊考虑，包括接受较低水平的证据、放宽药物经济学评估要求、考虑更广泛的社会视角[2, 3]。而依照我国现行基本医疗保险体制下各类药物目录的遴选原则，OMPs 不符合遴选要求[4]。
定性研究可从研究对象的角度去了解与解释如行为、观点、态度和经验等现象，基于定性研究的系统评价能够从不同的角度观察、分析问题，可为定量研究提供前期理论基础[5]。基于此，理清 OMPs 价值的影响因素，为后期对 OMPs 进行全面、适宜的评估，提高 OMPs 的可及性和维护医疗资源可持续性十分重要。本研究站在全社会角度，探索基于利益相关者视角的罕见病用药医保准入价值评估准则，以期为决策部门的 OMPs 评估提供参考。
1 资料与方法
1.1 问题构建
基于 SPIDER 模型构建研究问题[5]。SPIDER 模型由相关学者基于 PICO 模型进行改良，将人群（population）改为研究对象（sample，S），干预措施（intervention）改为侧重于探究个人需求、态度、观点、经验的研究内容（phenomenon of interest，PI）。
在本研究中，S 为政府、医护人员、罕见病患者、药企等社会群体；PI 为进行 OMPs 政府报销决策时，研究群体对罕见病用药价值评估影响因素的观点、看法、态度等；研究设计（design，D）包括访谈法、焦点小组讨论、问卷调查、内容分析等不同研究方法；评估（evaluation，E）为罕见病用药价值评估准则；研究类型（research type，R）为定性研究和混合研究。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准
① 研究目的与罕见病用药评估相关；② 原始数据分析；③ 研究类型为定性研究或混合研究；④ 可获得全文。
1.2.2 排除标准
① 非中英文文献；② 重复发表的文献。
1.3 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、CINAHL Plus、ProQuest、Web of Science、CNKI 和 WanFang Data 数据库，检索时限均从 1983 年（世界上首部罕见病用药法案通过年[6]）至 2018 年 12 月 31 日。中文检索词包括：罕见病用药、医保、卫生技术评估等；英文检索词包括：orphan medicinal production、health technology assessment、health insurance、reimbursement 等，并采用 interview、qualitative 等词对文献进行过滤。以 CINAHL Plus 为例，其具体检索策略见框 1。
1.4 文献筛选与资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表时间、研究目的及研究针对地区等；② 研究对象的基线特征；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 定性数据收集和分析、研究类型和准则适用领域等信息。
1.5 纳入研究的方法学质量评价
由 2 名研究者采用批判评估技术方案（critical appraisal skills programme，CASP）（2018）对定性研究进行方法学质量评价[7]。CASP 通过 10 个条目对定性研究的方法学质量进行评价：研究目的、研究方法、研究设计、研究对象、数据收集、数据分析、研究结论、研究价值、研究者和对象的关系及伦理考虑。每个条目的评价结果由是、否或者不清楚来表示；单个研究的方法学质量评价结果采用高、中和低来表示。因 CASP 并不建议评分，高、中、低分级由 2 位研究人员通过对质量评价的每个栏目进行分析，两人意见达成一致而给出最终等级，并且对每个栏目都给出了解释。对于混合研究，仅对定性研究部分进行评价。
因本研究旨在尽可能广泛纳入影响罕见病用药价值评估的影响因素，故质量评价主要目的是促进研究者对纳入研究质量的整体把握进而辅助进行证据分级，故 CASP 评价结果将不会影响证据合成。
1.6 证据合成和分级
主题综合（thematic synthesis）是通过分析主题的方式，首先对纳入的研究进行信息提取以形成描述性或分析性观点，再通过综合不同研究的观点，对分析的研究问题提出新的解释与说明[5]。本研究利用主题分析法并通过 NVivo 11 软件对 OMPs 价值评估准则进行证据合成。由 2 名研究者反复多次阅读文献后，对研究结果部分进行系统编码。对比不同文献中的概念以确保其一致性和全面性，再通过重新编码或将待编码内容纳入需进一步分析的范畴以降低研究间的不一致性。通过命名、定义及分析主题，识别新主题并折叠子主题从而进行分析及归类编码。
2 名研究者采用 CERQual 证据分级工具（confidence in the evidence from reviews of qualitative research，CERQual）对证据进行分级。CERQual 主要从方法学局限性、结果一致性、相关性和数据充分性这 4 个方面来评价结果信度[8]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检得到 529 篇文献，经逐层筛选，最终纳入 10 篇文献。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1。文献最早发表于 2011 年，集中在 2016～2018 年。7 篇文献采用定性研究方法[9-15]，3 篇文献采用混合研究方法[16-18]。纳入研究涵盖近 20 个国家，分布地域广泛，除澳大利亚、加拿大和以色列外，均为中东欧国家。研究对象包含政府（政策）及相关人员、医护人员、患者、药企代表及专家学者等利益相关者。OMPs 价值评估准则适用领域包括卫生技术评估和报销决策。
表1
纳入研究的基本特征
5 个研究的方法学质量被评为高级[9, 10, 14-16]，另 5 个研究被评为中级[11-13, 17, 18]。每个研究均解释说明了研究目的和研究重要性，并阐述了研究方法选择和研究设计的采纳理由。9 个研究对研究对象的选择原因进行了说明[9-12, 14-18]，其中 4 个研究[9, 10, 12, 16]介绍了研究对象的抽样方式，2 个研究的研究者即为研究对象[13, 15]；另有 1 个研究并未讨论研究对象的选择[13]。数据收集方式存在多样性和结合性，主要包含文字资料[9, 11, 12, 14-16, 18]、半结构访谈[10-12]、焦点小组[14]、问卷调查[14, 17, 18]和讨论[13-15]等。4 个研究[9, 10, 14, 16]对研究过程中可能存在的偏倚及控制手段进行了阐述；4 个研究未说明研究者本身对研究过程的影响[11, 12, 17, 18]；5 个研究使用主题分析法对数据进行分析[9-11, 15, 16]；2 个研究仅简要地描述了数据分析方法[17, 18]；1 个研究未阐述数据分析方法[13]；有 1 个研究在数据收集时考虑了数据饱和性[11]。所有研究均对研究结果可靠性进行了直接或间接讨论。所有研究均清楚阐明研究结果，结合研究问题在参考相关研究的情况下进行了讨论，并对政策和实践的影响进行了说明。5 个研究考虑伦理问题[10-12, 14, 17]，但遵循的伦理标准不一；4 个研究不需要考虑伦理问题[9, 13, 15, 16]；1 个研究未考虑到伦理问题[18]。本研究的文献基本信息提取表及质量评价表可联系本文通信作者获得。
2.3 证据合成
利用主题分析法，将基于利益相关者角度的 OMPs 价值评价准则归纳为 3 个三级分析性主题、14 个二级分析性主题及 50 个一级描述性主题（表 2）。
表2
OMPs 价值评估准则
在与疾病相关准则方面，大部分研究国家或地区在报销决策时会考虑疾病罕见性和患者规模[9, 10, 16-18]。保加利亚、塞尔维亚、匈牙利、爱沙尼亚和希腊等在报销生物技术类 OMPs 时，会特别考虑患者年龄[17]，政策偏向年龄偏小的患者[12, 13]。利益相关者偏向优先照顾情况严重的患者[9, 10, 12, 13, 15-18]，其中瑞典和英格兰的卫生技术评估（health technology assessment，HTA）机构考虑到罕见病的严重性，提高了 OMPs 的成本-效果阈值；法国 HTA 机构根据罕见病不同严重水平会做出不同水平的医疗保健覆盖决策[10, 16]。如以上条件未满足的，需要主要通过替代治疗方案的有无和替代程度来衡量[9-16, 17, 18]，若某种 OMPs 无可用替代治疗方案的药物，则无可用替代方案的药物较有替代方案的药物更有政策偏向优势[3]。疾病负担[12, 14, 15, 17, 18]包含宏观层面的社会负担和微观层面的患者/护理者/家庭负担，4 篇文献描述了不同疾病负担类型，包括社会经济负担[15, 17]和患者/护理者/家庭负担[12, 14, 15]。大多数利益相关者对罕见病进行了道德与伦理考虑[11-14, 17, 18]，如为促进 OMPs 的公平和可及性，人们愿意牺牲效率[13]；另外有患者和药企代表认为，在政府报销决策中应考虑救援原则[11]。
在与药物相关准则方面，5 篇文献提到安全性是 OMPs 价值影响因素[10-12, 15, 16, 18]，因安全性在药物上市前已进行评估，故英格兰、苏格兰和瑞典的 HTA 机构对 OMPs 安全性不再进行评估，但法国 HTA 机构认为安全性对有效性评估存在影响，应对安全性和有效性同时进行评估[10]。纳入研究的利益相关者均认为需要考虑有效性或相对有效性[9-18]，但有效性包含多个维度，不同利益相关者对有效性不同维度偏好存在区别。除药物对患者的有效性外，有利益相关者认为应将对护理者的改善[9, 15]及对临床实践的影响[9, 10, 12, 16, 18]也纳入考虑范畴。所有研究均认为 OMPs 的卫生经济性是政府决策时会考虑的因素[9-18]。其中，预算影响是 OMPs 评估的重要考虑因素[11-15, 17, 18]，而将药物经济学用于评估 OMPs 的适用性存在较大争议。除希腊、比利时、罗马尼亚、法国外，研究涉及的其余国家均考虑对 OMPs 进行药物经济学评价[9, 12, 16-17]，但部分利益相关者认为，现有的药物经济学分析使 OMPs 难以达到成本-效果标准，可能会降低药物可及性[11, 13]。部分国家对创新性进行了考虑[9, 10, 14-16, 18]，但对创新性定义的角度存在区别，包含药物本身的创新、站在患者角度为患者带来便利和健康改善意义上的创新。考虑到 OMPs 证据难以获得，多个国家对证据质量的要求弹性较大[9, 10, 12, 16, 18]，瑞典、英格兰、苏格兰等 HTA 机构针对罕见病或不治之症可接受更多具有不确定性的证据 [10, 16]。药企和患者认为，缺乏临床证据不应成为阻碍决策的因素[11]。
在其他外部相关准则方面，3 篇文献提到[12, 17, 18]，加拿大及一些中东欧国家在评估 OMPs 或报销决策过程中，会参考其他国家或地区的评估情况。若药物符合国家罕见病计划、有罕见病用药地位或属于国家的优先项范畴，则有利于提高药物报销接受度[9, 11, 16, 18]。2 篇文献提到药物对环境的影响[9, 12]，比利时会对药物剂量进行考虑，认为不充足的剂量将导致资源浪费[12]。加拿大还对药企的供应能力做了要求[18]。
2.4 证据分级
因各个国家和利益相关者对一级描述性主题的偏好存在较大异质性，对一级主题结果进行证据分级意义不大，故仅对二级主题进行证据分级。与疾病相关准则和与药物相关准则下的二级分析性主题，因数据充分、相关性和一致性较好、方法学质量高或仅有轻微局限性，故证据信度高。外部相关准则中，政府目标与优先项的证据信度高；其他国家/机构报销情况因方法学质量存在轻微至中度局限性、中度相关性，故证据信度为中等。对环境的影响和药企供应能力因数据单薄、一致性不明确，故证据信度低，详见表 3。
表3
OMPs 价值评估准则证据分级
3 讨论
根据罕见病发展中心公布的《中国罕见病药物可及性报告（2019）》，在《第一批罕见病目录》的 121 种疾病中，有和 53 种疾病对应的 83 种治疗药品在中国上市，但上市药品中有罕见病适应症且进入国家医保目录的仅有涉及 18 种疾病治疗的 29 种药品。由此可见，OMPs 在国内的医保可及性仍有待提高[19]。
为探究 OMPs 的价值影响因素，对 OMPs 进行全面、适宜的评估以提高 OMPs 的医保可及性和维护医疗资源可持续性提供参考，本研究通过定性系统评价方法，站在全社会角度，基于政府（政策）、医护人员、罕见病患者、药企和专家学者等利益相关者视角，对不同国家罕见病医保准入的价值评估准则进行了主题分析，提供了一个较为全面但并非详尽的价值评估准则。本研究结果表明，OMPs 价值评估准则包括受影响人群特征、疾病严重性、未满足的需要、疾病负担和道德与伦理考虑等与疾病相关准则；安全性、有效性、经济性、创新性和证据质量等与药物相关准则；以及其他国家或机构报销情况、政府目标与优先项、药企保证供应、对环境的影响等与其他外部相关准则。
Zelei 等[20]站在中东欧国家第三方付费角度，对 OMPs 卫生技术评估准则进行了系统评价；Paulden 等[21]对 OMPs 报销决策的社会价值论点进行了概括性评价，并提出了辅助 OMPs 决策的决策框架。与上述研究不同的是，本研究首次通过定性系统评价，限定研究类型及原始数据分析方法以获得利益相关者视角的 OMPs 价值评估准则。国际上通常将安全性、有效性、成本效果、预算影响等普适性影响因素考虑在评估过程中，而一些“情境化”准则适用于特殊的卫生技术，如适用于 OMPs 的患病人群规模[22]。ISPOR 特别工作小组通过回顾美国近期的价值框架，发现价值框架有利于提醒卫生决策部门关注不同利益相关方的偏好准则，但单一的价值框架难以适用于所有的决策情境[23]。因此，针对区别于一般药物的 OMPs，全面识别价值评估影响因素有利于促进决策者的知情决策和知证决策。
本研究仍存在一些局限性：首先，本研究虽涵盖了近二十个国家，覆盖地域广泛，但并未发现符合纳入标准的国内研究，因不同国家的政治、经济、文化环境存在差异，本研究的推广性及对我国的适用性尚待证实。其次，虽然本研究采用的全社会角度有利于尽可能详尽地全面识别 OMPs 的价值影响因素，但有研究发现，具体到不同的利益相关方，如政府、药企、医护人员或患者，偏好哪些准则以及对某一特定准则的偏好程度仍然模糊不清。最后，政府（政策）作为利益相关方之一，政策时效性问题可能会对结果造成一定偏倚。
综上，建议国内学者积极探索符合我国国情的 OMPs 价值评估准则，开展基于不同利益相关方视角的 OMPs 价值评估准则并量化利益相关方对价值评估准则偏好程度的相关研究，为我国医疗卫生决策者提供参考依据。
