引用本文： 王娅玲, 丁宁欣, 李文雄. 白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨与吉西他滨比较治疗晚期胰腺癌的卫生经济学评价. 中国循证医学杂志, 2019, 19(9): 1101-1105. doi: 10.7507/1672-2531.201901013 复制
胰腺癌是恶性程度很高的一种消化系统肿瘤，近年来其发病率逐步升高[1]。2014 年我国胰腺癌新发病 9.22 万例，约占全部恶性肿瘤发病的 2.42%，位居恶性肿瘤发病第十位。胰腺癌导致的死亡人数约为 8.11 万，死亡率居恶性肿瘤第六位[2]。胰腺癌的发生转移通常较早，且早期缺乏特异性症状，约 50%的患者确诊时已处于Ⅲ期或Ⅳ期阶段，导致胰腺癌手术治疗效果不佳，预后极差[3]。
吉西他滨（gemcitabine，GEM）单药化疗已成为晚期胰腺癌的标准一线治疗方案[4]，但疗效仍欠理想。为进一步提升晚期胰腺癌患者的生存质量，目前已广泛开展 GEM 与其他药物联合化疗的临床试验。其中，白蛋白结合性紫杉醇（nab-paclitaxel，NAB-P）联合 GEM 是 2018 版《胰腺癌综合诊治指南》推荐的新辅助化疗方案。胰腺癌也被列为注射用 NAB-P 的超说明书适应症。截止 2018 年 7 月，已有北京、福建、湖北、宁夏、江苏、湖南 6 省/市将其纳入省级医保目录，浙江、山东 2 省将其列入大病医疗保险报销范围，但因 NAB-P 价格高昂，其他省（市、区）目前尚未将其纳入医保报销范畴。因此有必要对 NAB-P 联合 GEM 方案进行药物经济学评价，为医保决策和临床用药提供依据，进一步优化医疗资源利用。
1 资料与方法
1.1 数据来源
由于缺乏我国 NAB-P 联合 GEM 治疗晚期胰腺癌的大型临床研究，因此本研究选取 Von Hoff 等[5]的大型临床试验的疗效和安全性数据，采用 Markov 模型对 NAB-P 联合 GEM 治疗胰腺癌的方案进行了成本-效用分析。Von Hoff 等[5]的研究共纳入 861 名患者，将患者随机分为 2 组，其中 NAB-P 联合 GEM 组 431 例，GEM 单药组 430 例，随访时间 3 年。该研究的患者纳入标准为：① 经病理组织学或影像学确诊为胰腺癌，不能手术或已转移；② 功能状态评分（Karnofsky performance-status score，KPS）≥70 分；③ 无化疗既往史。该研究结果表明，与 GEM 单药组相比，NAB-P 联合 GEM 能显著延长总生存期（overall survival，OS）与无进展生存期（progression free survival，PFS），但不良反应如嗜中性粒细胞减少、神经损伤和疲劳亦大幅增加[5]。本研究将基于以上疗效和不良反应数据进行测算分析。
1.2 干预措施
NAB-P 联合 GEM 组：NAB-P 用量 125 mg/m2，平均剂量强度 85%；GEM 用量 1 000 mg/m2，平均剂量强度 75%。于第 1、8、15 天静脉滴注，每次 30～40 分钟，28 天/周期。GEM 单药组：GEM 用量 1 000 mg/m2，平均剂量强度 75%，于第 1、8、15、22、29、36、43 天静脉滴注，之后以 28 天/周期，于第 1、8、15 天静脉滴注，每次 30～40 分钟。所有患者皆接受化疗直至出现疾病进展（progressive disease，PD）[5]。
1.3 Markov 模型
参考临床试验结果与国外多篇文献报道[5-7]，本研究晚期胰腺癌的 Markov 状态包括 PFS、进展生存期（survival with disease progression，SDP）和死亡（death，D）。三种状态之间的转化关系见图 1。本研究利用 TechDigs 2.2 软件，提取 Von Hoff 等[5]报道的 Kaplan-Meier 生存曲线数据，计算出各状态之间的转归概率，见表 1。本研究 Markov 模型以 1 月为周期，因晚期胰腺癌生存率较低，故共模拟 120 个周期（10 年）。Markov 模型的假设如下：① 所有患者皆从 PFS 开始；② 各状态间的转归概率不变。采用 TreeAge Software Pro 11.0 软件实现 Markov 模型的模拟和分析。
图1
Markov 模型
PFS：无进展生存期；SDP：进展生存期；D：死亡。
表1
晚期胰腺癌各状态间的转归概率（%）
1.4 不良反应
由于 Ⅰ～Ⅱ 级不良反应对健康影响较小，因此本研究只考虑药物导致的 Ⅲ～Ⅳ 级不良反应[3, 6, 7]。Von Hoff 等[5]的结果表明，两组发生率差异较大的 Ⅲ～Ⅳ 级不良反应包括嗜中性粒细胞减少、神经损伤与疲劳。本研究采用了以上报道不良反应的发生率，具体见表 2。
表2
两种治疗方案的 Ⅲ～Ⅳ 级不良反应发生率（%）
1.5 成本信息
本研究从政府角度出发，参考 2018 年北京市朝阳医院、中日友好医院与安徽医科大学附属阜阳医院的相应诊疗方案与价格，结合 Von Hoff 等[5]和 Gharaibeh 等[6, 7]的用药方案，估计相应诊疗成本。NAB-P 选用石药集团的克艾力（商品名），规格 100 mg/瓶，单价 2 680 元。GEM 选用山东罗欣药业股份有限公司的罗茜（商品名），规格 0.2 g，单价 151 元。肿瘤检测成本包括：门诊挂号、血常规、生化全项、肿瘤标志物（含 CA19-9），以上项目每两周进行 1 次。在疾病进展期，患者每月接受 1 次头、胸、腹的电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）。结合临床试验证据和数据可获得性，本研究的不良反应管理成本纳入嗜中性粒细胞减少和神经损伤诊断相关分类（diagnosis related groups，DRGs）费用[3, 8]。
DRGs 费用是根据患者的年龄、性别、住院天数、临床诊断、病症、手术、疾病严重程度、合并症与并发症及转归等因素把患者分为 500～600 个诊断相关组，然后决定相关费用[9]。作为一种病例组合方法，DRGs 的核心思想是将具有某一方面相同特征的病例归为一组，将医院对患者的治疗和所发生的费用联系起来，以方便管理[10]。此方法能较好地体现不良反应耗费的平均费用，克服异质性问题。为简化分析，假设所有不良反应管理均不需住院处理[6, 7]。两种方案每周期成本见表 3。
表3
两种方案单周期治疗成本（元）
1.6 健康效用
本研究应用质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）衡量各状态健康效用。其区间为 0～1；0 为死亡，1 为完美健康状态。本研究的各状态效用值来源于 Tam 等[9]的研究，该研究利用 EQ-5D 量表估计了晚期胰腺癌患者各状态下的生命质量。基于已有研究结果，假定不良反应持续于整个周期，其中嗜中性粒细胞减少不造成效用损失，而神经损伤与疲劳造成效用损失[6, 7, 11]。为简化分析，假设剂量强度的变化对结果无影响[6, 7]。结果见表 4。
表4
疾病状态和不良反应对健康效用值的影响情况
1.7 贴现率
根据《中国药物经济学评价指南及导读（2015）版》中对贴现率的规定，采用 5% 作为本研究的贴现率。
1.8 阈值标准
根据 WHO 意见：① 当 ICER<1 倍人均 GDP 时，极具成本-效果；② 当 ICER 在 1～3 倍人均 GDP 时，具有成本-效果；③ 当 ICER>3 倍人均 GDP 时，不具成本-效果。本研究采用 3 倍中国人均 GDP 作为成本-效果的阈值。
1.9 敏感性分析
本研究对 Markov 模型中的各变量进行单因素的敏感性分析。在单因素的敏感性分析中，假定 NAB-P 费用、GEM 费用、疾病监管成本、CT 成本、不良反应 DRG 费用及健康效用损失上升或下降 50%。采用风暴图显示单因素敏感性分析结果。
2 结果
2.1 成本-效果分析
Markov 模型结果表明，和 GEM 单药组相比，NAB-P 联合 GEM 治疗晚期胰腺癌的效果更佳（0.60 QALYs vs. 0.37 QALYs），但成本也更高（249 700 元 vs. 30 458 元），见图 2。NAB-P 联合 GEM 与 GEM 方案的 ICER 为 924 683.16 元/QALY，远大于 3 倍 2018 年中国人均 GDP（50 251 元）。因此，相比于 GEM 方案，NAB-P 联合 GEM 方案治疗晚期胰腺癌不具备成本-效果。结果见表 5。
图2
两种方案的成本-效果
表5
两种方案的成本-效用分析
2.2 敏感性分析
单因素敏感性分析表明，ICER 对 NAB-P 成本、GEM 成本及不良反应的效用损失比较敏感。若 NAB-P 价格上升或下降 50%，相应的 ICER 的变动范围为（437 973.90，1 491 587.68）。但变动后的 ICER 下限仍高于 3 倍中国人均 GDP，未能改变 NAB-P 联合 GEM 治疗晚期胰腺癌不具备成本-效果的结论。风暴图见图 3。
图3
单因素敏感性分析风暴图
3 讨论
因胰腺癌是一种发现较晚、恶性程度高、发展迅速、诊疗较困难的疾病，故大部分患者愈后很差，生存期相对较短[12, 13]。因此晚期胰腺癌化疗方案的药物经济学评价有着重要意义，可为临床循证决策提供重要依据，进而优化利用有限的医疗资源。
本研究表明，与 GEM 单药方案相比，NAB-P 联合 GEM 治疗晚期胰腺癌的方案不具备成本-效果。国外一些类似的研究与本研究的结果十分相似。Gharaibeh 等[6]研究发现，与 GEM 单药方案相比，NAB-P 联合 GEM 治疗晚期胰腺癌方案的成本-效果比为 ￡78 086/QALYs，高于阈值 ￡30 000/QALYs，在英国不具备成本-效果。另一研究表明此方案在美国也不具备成本-效果[7]。
由于 NAB-P 联合 GEM 方案较差的卫生经济性，不推荐此方案于临床广泛使用。对于未纳入医保或社保的省份，不推荐此方案进入医保或社保。对于未纳入医保或社保的省份，此方案给患者家庭带来了沉重的经济负担；对于已纳入医保或社保的省份，此方案取得的健康收益十分有限，却耗费了过多的医疗资源。
此外，有研究[14, 15]报道 FOLFIRINOX 方案的效果优于 GEM 方案以及 NAB-P 联合 GEM 方案，但其在美国都不具备成本-效果[7]。因此，未来还应继续探索其他晚期胰腺癌治疗方案在我国的成本-效果，寻找最佳治疗策略。
本研究的局限性：① 由于缺乏我国 NAB-P 联合 GEM 治疗晚期胰腺癌的大型临床研究，本研究的归转概率与健康效用皆使用了国外的临床研究数据，非中国人群数据，在国内使用本研究结论应谨慎；② 由于缺乏国家级诊疗规范指南，本研究的诊疗方案仅基于三家三甲医院的建议，研究结果是否在全国具有外推性有存疑；③ 本研究模型中的成本仅纳入了医疗成本，未考虑患者及其家属因病造成的收入损失等其他社会成本。
综上所述，与 GEM 单药方案相比，NAB-P 联合 GEM 治疗晚期胰腺癌不具备成本-效果，敏感性分析未能改变此结论。基于卫生经济学评价结果，将 NAB-P 联合 GEM 治疗方案纳入医保范围将导致医保成本上升。
