引用本文： 余金甜, 张爱琴, 陈俊杉. 冠状动脉旁路移植术后低氧血症危险因素的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(10): 1163-1169. doi: 10.7507/1672-2531.201812107 复制
心血管疾病是全球的首要致死原因，近 10 年来我国居民冠心病死亡率呈快速上升趋势[1]。目前冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）是治疗冠心病的有效方法与主要治疗手段之一[2]。低氧血症作为 CABG 术后常见的呼吸系统并发症，对患者手术效果和临床预后具有显著影响[3]。有研究表明，低氧血症不仅会加重患者心脏负担，增加重新插管与呼吸机相关肺炎风险，同时其会显著延长患者机械通气与 ICU 停留时间，最终增加医疗经济负担[4]。早期识别 CABG 术后低氧血症的危险因素和高危人群可帮助医护人员制定针对性的围手术期防治措施，对患者临床预后意义重大。目前大量流行病学研究调查了 CABG 术后低氧血症发生的相关危险因素，但各研究结果仍存在不统一。因此，本研究将采用 Meta 分析方法对 CABG 术后低氧血症的危险因素进行分析，以期为低氧血症的预防和管理提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究、队列研究，文种限制为中、英文。
1.1.2 研究对象
CABG 患者；年龄≥18 岁。
1.1.3 暴露因素
CABG 术后低氧血症的发生。
1.1.4 结局指标
与 CABG 术后低氧血症相关的所有危险或影响因素。
1.1.5 排除标准
① 研究对象为其他心脏手术类型患者；② 无法获取全文、数据不完整、数据无法转换、无对照组的研究；③ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EBCO、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集有关冠状动脉旁路移植术后低氧血症危险因素的病例-对照研究和队列研究，检索时限均为建库至 2018 年 12 月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：coronary artery bypass grafting、coronary bypass grafting、coronary artery bypass、CABG、hypoxemia。中文检索词包括：冠状动脉旁路移植、冠脉旁路移植、冠状动脉搭桥术、冠脉搭桥术、低氧血症、低氧。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、研究地区、发表时间；② 研究对象的基线特征，包括样本、年龄；③ 各研究病例与对照、暴露与非暴露例数；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究人员按照纽卡斯尔-渥太华量表（New castle- Ottawa scale，NOS）对纳入研究的偏倚风险进行评价[5]，意见不统一时讨论解决。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）为效应指标，计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。对发表偏倚采用漏斗图进行分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 2 377 篇，经逐层筛选，最终纳入 20 个病例-对照研究[4, 6-24]，包括 3 926 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 CABG 术后低氧血症的术前影响因素的 Meta 分析
汇总结果见表 3。
表3
CABG 术后低氧血症的术前影响因素的 Meta 分析结果
2.3.2 CABG 术后低氧血症的手术因素
汇总结果见表 4。
表4
CABG 术后低氧血症的手术影响因素 Meta 分析结果
2.4 发表偏倚
以术前年龄因素这一结局指标绘制漏斗图，对应散点图大致对称，提示发表偏倚存在的可能性较小（图 2）。
图2
术前年龄作为危险因素的漏斗图结果
3 讨论
CABG 术后低氧血症是影响手术治疗效果的重要因素[20]。因此，如何预防和避免 CABG 术后低氧血症有着非常重要的意义。本研究采用 Meta 分析方法对 20 篇有关 CABG 术后低氧血症危险因素的研究结果进行整合，希望为临床工作人员早期识别术后低氧血症高危患者提供了更加精确、可靠的理论依据。
年龄是 CABG 术后低氧血症的独立危险因素[25]，34 岁以后年龄每增加 1 岁低氧血症发生风险增加 0.32%。这与本次 Meta 分析结果相一致。老年患者生理上就存在着潜在低氧血症[26]。由于麻醉和手术等伤害则进一步增加老年患者低氧血症发生可能性[27]。Meta 分析结果发现术前肺部疾病史与 CABG 术后低氧血症密切相关，可能原因是术前合并有肺脏疾病患者本身就存在气道与肺组织弹性纤维减少、胸廓及肺的顺应性降低等病理改变，CABG 作为创伤性较大的心脏手术之一会导致炎症因子等大量释放，引起肺表面活性物质降低，导致呼吸功能急剧恶化。而老年患者也正是慢性肺脏疾病的高发人群[28]。因此，医务人员术前应对高龄及伴有肺部疾病患者做好预见性评估和管理工作。
体重指数是与患者肥胖程度密切相关的指标[29]。本次 Meta 分析显示伴有较高体重指数的患者其发生术后低氧血症的风险是较低体重指数者的 1.94 倍。大多数研究报告同样指出体质量指数>25 kg/m2是心脏手术和大血管手术后低氧血症的独立危险因素[30, 31]。此外，吸烟不仅会损害呼吸道正常防御机制，增加患者呼吸道分泌物量和粘滞度，同时其也会损伤肺泡上皮细胞，从而引起肺通气和换气质量的降低[13]。Arabaci 等[32]研究同样发现，伴有吸烟史的患者在经历 CABG 术后更易出现肺部的阻塞性通气功能障碍，术后出现低氧血症的几率明显增加，与本次研究结果相一致。
糖尿病是心脏外科术后气体交换功能障碍的独立危险因素[33]，与本次 Meta 分析结果一致，这可能与肺脏是糖尿病损害的靶器官有关。本研究结果表明，糖尿病患者大多存在肺泡上皮细胞与毛细血管内皮细胞之间基底膜弥漫性增厚的病理改变，可引起气体弥散功能异常[34]。合并有室壁瘤和左室舒张末期内径这两项指标均是 CABG 术后低氧血症的危险因素，而术前心脏射血分数是 CABG 术后低氧血症的保护因素。这也验证了心脏功能下降不仅会影响术中、术后血流动力学的稳定性[35]，同时还会影响肺脏正常灌注，导致体循环淤血加重，从而引起肺毛细血管通透性增加与通气血流比例失调，最终可导致低氧血症的发生。
动脉血氧分压是反映呼吸功能的代表性指标之一，多个研究发现基线动脉氧分压<60 mmHg 与患者发生严重肺部并发症密切相关[36, 37]。本次 Meta 分析同样发现术前伴有较高氧分压患者术后低氧血症发生风险明显降低，与郭炯等[24]研究结果相一致。分析原因可能与动脉血氧分压过低时会促使支气管平滑肌和小动脉痉挛，增加气道阻力，减少肺泡通气以及肺微血管通透性增加等病理改变有关[38]。体外循环及体外循环时间是 CABG 术后低氧血症的重要原因[25]，在本研究中，体外循环及体外循环时间均未显示出明显的统计学差异，但手术时间与主动脉阻断时间均会增加患者术后低氧血症发生率，可能因手术和麻醉可对呼吸系统产生较大影响，直接导致术后肺不张、功能残气量减少等风险增加，同时长时间手术作为一种应激源会激发机体应激反应从而造成肺脏损害。而主动脉阻断时间的长短则与心肌缺血、肺血流阻断时间密切相关，阻断时间越长对心肺功能损害越大，使得内脏灌注水平得到一定程度降低，影响肺脏正常通气血流比例，最终引起术后低氧血症现象发生。
手术前冠状动脉病变支数越多、冠状动脉旁路移植的支数≥3 支，患者较易出现术中意外和术后急性心功能降低等事件发生风险[39, 40]。沈亮等[17]开展的调查同样发现冠支病变≥3 支会明显增加 CABG 患者术后低氧血症发生率。而本次 Meta 分析结果并未显示出冠状动脉病变支数对搭桥术后低氧血症的影响。但本次研究却发现，搭桥支数即桥血管数量是患者发生术后低氧血症的独立危险因素，且纳入研究中发生术后低氧血症组的患者搭桥支数也多≥3 支[6, 10, 12]。一方面，搭桥数量能够间接反映冠脉病变支数，而冠脉病变支数能够反映出患者术前心肌缺血的程度及心功能状况[41]。另一方面，术中搭桥血管的数目会影响到心脏搬动次数与手术持续时间，这会影响到患者血流动力学的稳定性，从而加重对肺脏的损伤。
史令炘等[23]研究结果显示，术中输液量是 CABG 术后低氧血症的危险因素之一，与本次 Meta 分析结果一致。补液虽然是手术过程中维持体内液体平衡的重要环节之一，但大量的液体输入则可造成肺水肿、肺间质渗出增多等循环超负荷的现象发生，同时短时间内大量的液体输入也会造成机体体温的明显降低，导致氧解离曲线左移，进一步加重机体摄氧障碍[42]。
此外，本 Meta 分析结果还发现术后肺部感染与 CABG 术后低氧血症密切相关。沈立等[18]也曾报道 CABG 术后继发肺部感染患者其低氧血症发生率高达 72.73%。考虑到 CABG 患者年龄较大，患者常伴有慢性肺部病史及抵抗力下降等退行性变化，因此，临床工作中应通过加强患者咳嗽排痰能力训练、改善患者营养状况等措施以预防术后肺部感染发生。
本研究的局限性：① 本研究只纳入了中英文研究，且纳入的 20 篇文章有 17 篇均为中文，且两篇英文文献也来自中国学者报道，因此不能全面反映不同人种、地域等影响因素差异。② 本研究部分影响因素指标的文献数量较少，无法明确其与术后低氧血症发生的关联性。③ 部分文献样本量较小。④ 本研究纳入文献的低氧血症评估方法与时间的不一致可能造成偏倚的来源之一。因此，今后还需开展多中心、大样本的流行病学研究进一步明确 CABG 术后低氧血症相关危险因素。
总之，本 Meta 分析结果发现年龄、体重指数、吸烟、糖尿病史、术前肺部疾病史、合并室壁瘤、左舒张末期心室内径、主动脉阻断时间、手术时间、搭桥支数、术中输液量和术后肺部感染是 CABG 术后低氧血症的危险因素。术前心脏射血分数和术前氧分压是术后低氧血症保护因素。
心血管疾病是全球的首要致死原因，近 10 年来我国居民冠心病死亡率呈快速上升趋势[1]。目前冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）是治疗冠心病的有效方法与主要治疗手段之一[2]。低氧血症作为 CABG 术后常见的呼吸系统并发症，对患者手术效果和临床预后具有显著影响[3]。有研究表明，低氧血症不仅会加重患者心脏负担，增加重新插管与呼吸机相关肺炎风险，同时其会显著延长患者机械通气与 ICU 停留时间，最终增加医疗经济负担[4]。早期识别 CABG 术后低氧血症的危险因素和高危人群可帮助医护人员制定针对性的围手术期防治措施，对患者临床预后意义重大。目前大量流行病学研究调查了 CABG 术后低氧血症发生的相关危险因素，但各研究结果仍存在不统一。因此，本研究将采用 Meta 分析方法对 CABG 术后低氧血症的危险因素进行分析，以期为低氧血症的预防和管理提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究、队列研究，文种限制为中、英文。
1.1.2 研究对象
CABG 患者；年龄≥18 岁。
1.1.3 暴露因素
CABG 术后低氧血症的发生。
1.1.4 结局指标
与 CABG 术后低氧血症相关的所有危险或影响因素。
1.1.5 排除标准
① 研究对象为其他心脏手术类型患者；② 无法获取全文、数据不完整、数据无法转换、无对照组的研究；③ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EBCO、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集有关冠状动脉旁路移植术后低氧血症危险因素的病例-对照研究和队列研究，检索时限均为建库至 2018 年 12 月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：coronary artery bypass grafting、coronary bypass grafting、coronary artery bypass、CABG、hypoxemia。中文检索词包括：冠状动脉旁路移植、冠脉旁路移植、冠状动脉搭桥术、冠脉搭桥术、低氧血症、低氧。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、研究地区、发表时间；② 研究对象的基线特征，包括样本、年龄；③ 各研究病例与对照、暴露与非暴露例数；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究人员按照纽卡斯尔-渥太华量表（New castle- Ottawa scale，NOS）对纳入研究的偏倚风险进行评价[5]，意见不统一时讨论解决。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）为效应指标，计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。对发表偏倚采用漏斗图进行分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 2 377 篇，经逐层筛选，最终纳入 20 个病例-对照研究[4, 6-24]，包括 3 926 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 CABG 术后低氧血症的术前影响因素的 Meta 分析
汇总结果见表 3。
表3
CABG 术后低氧血症的术前影响因素的 Meta 分析结果
2.3.2 CABG 术后低氧血症的手术因素
汇总结果见表 4。
表4
CABG 术后低氧血症的手术影响因素 Meta 分析结果
2.4 发表偏倚
以术前年龄因素这一结局指标绘制漏斗图，对应散点图大致对称，提示发表偏倚存在的可能性较小（图 2）。
图2
术前年龄作为危险因素的漏斗图结果
3 讨论
CABG 术后低氧血症是影响手术治疗效果的重要因素[20]。因此，如何预防和避免 CABG 术后低氧血症有着非常重要的意义。本研究采用 Meta 分析方法对 20 篇有关 CABG 术后低氧血症危险因素的研究结果进行整合，希望为临床工作人员早期识别术后低氧血症高危患者提供了更加精确、可靠的理论依据。
年龄是 CABG 术后低氧血症的独立危险因素[25]，34 岁以后年龄每增加 1 岁低氧血症发生风险增加 0.32%。这与本次 Meta 分析结果相一致。老年患者生理上就存在着潜在低氧血症[26]。由于麻醉和手术等伤害则进一步增加老年患者低氧血症发生可能性[27]。Meta 分析结果发现术前肺部疾病史与 CABG 术后低氧血症密切相关，可能原因是术前合并有肺脏疾病患者本身就存在气道与肺组织弹性纤维减少、胸廓及肺的顺应性降低等病理改变，CABG 作为创伤性较大的心脏手术之一会导致炎症因子等大量释放，引起肺表面活性物质降低，导致呼吸功能急剧恶化。而老年患者也正是慢性肺脏疾病的高发人群[28]。因此，医务人员术前应对高龄及伴有肺部疾病患者做好预见性评估和管理工作。
体重指数是与患者肥胖程度密切相关的指标[29]。本次 Meta 分析显示伴有较高体重指数的患者其发生术后低氧血症的风险是较低体重指数者的 1.94 倍。大多数研究报告同样指出体质量指数>25 kg/m2是心脏手术和大血管手术后低氧血症的独立危险因素[30, 31]。此外，吸烟不仅会损害呼吸道正常防御机制，增加患者呼吸道分泌物量和粘滞度，同时其也会损伤肺泡上皮细胞，从而引起肺通气和换气质量的降低[13]。Arabaci 等[32]研究同样发现，伴有吸烟史的患者在经历 CABG 术后更易出现肺部的阻塞性通气功能障碍，术后出现低氧血症的几率明显增加，与本次研究结果相一致。
糖尿病是心脏外科术后气体交换功能障碍的独立危险因素[33]，与本次 Meta 分析结果一致，这可能与肺脏是糖尿病损害的靶器官有关。本研究结果表明，糖尿病患者大多存在肺泡上皮细胞与毛细血管内皮细胞之间基底膜弥漫性增厚的病理改变，可引起气体弥散功能异常[34]。合并有室壁瘤和左室舒张末期内径这两项指标均是 CABG 术后低氧血症的危险因素，而术前心脏射血分数是 CABG 术后低氧血症的保护因素。这也验证了心脏功能下降不仅会影响术中、术后血流动力学的稳定性[35]，同时还会影响肺脏正常灌注，导致体循环淤血加重，从而引起肺毛细血管通透性增加与通气血流比例失调，最终可导致低氧血症的发生。
动脉血氧分压是反映呼吸功能的代表性指标之一，多个研究发现基线动脉氧分压<60 mmHg 与患者发生严重肺部并发症密切相关[36, 37]。本次 Meta 分析同样发现术前伴有较高氧分压患者术后低氧血症发生风险明显降低，与郭炯等[24]研究结果相一致。分析原因可能与动脉血氧分压过低时会促使支气管平滑肌和小动脉痉挛，增加气道阻力，减少肺泡通气以及肺微血管通透性增加等病理改变有关[38]。体外循环及体外循环时间是 CABG 术后低氧血症的重要原因[25]，在本研究中，体外循环及体外循环时间均未显示出明显的统计学差异，但手术时间与主动脉阻断时间均会增加患者术后低氧血症发生率，可能因手术和麻醉可对呼吸系统产生较大影响，直接导致术后肺不张、功能残气量减少等风险增加，同时长时间手术作为一种应激源会激发机体应激反应从而造成肺脏损害。而主动脉阻断时间的长短则与心肌缺血、肺血流阻断时间密切相关，阻断时间越长对心肺功能损害越大，使得内脏灌注水平得到一定程度降低，影响肺脏正常通气血流比例，最终引起术后低氧血症现象发生。
手术前冠状动脉病变支数越多、冠状动脉旁路移植的支数≥3 支，患者较易出现术中意外和术后急性心功能降低等事件发生风险[39, 40]。沈亮等[17]开展的调查同样发现冠支病变≥3 支会明显增加 CABG 患者术后低氧血症发生率。而本次 Meta 分析结果并未显示出冠状动脉病变支数对搭桥术后低氧血症的影响。但本次研究却发现，搭桥支数即桥血管数量是患者发生术后低氧血症的独立危险因素，且纳入研究中发生术后低氧血症组的患者搭桥支数也多≥3 支[6, 10, 12]。一方面，搭桥数量能够间接反映冠脉病变支数，而冠脉病变支数能够反映出患者术前心肌缺血的程度及心功能状况[41]。另一方面，术中搭桥血管的数目会影响到心脏搬动次数与手术持续时间，这会影响到患者血流动力学的稳定性，从而加重对肺脏的损伤。
史令炘等[23]研究结果显示，术中输液量是 CABG 术后低氧血症的危险因素之一，与本次 Meta 分析结果一致。补液虽然是手术过程中维持体内液体平衡的重要环节之一，但大量的液体输入则可造成肺水肿、肺间质渗出增多等循环超负荷的现象发生，同时短时间内大量的液体输入也会造成机体体温的明显降低，导致氧解离曲线左移，进一步加重机体摄氧障碍[42]。
此外，本 Meta 分析结果还发现术后肺部感染与 CABG 术后低氧血症密切相关。沈立等[18]也曾报道 CABG 术后继发肺部感染患者其低氧血症发生率高达 72.73%。考虑到 CABG 患者年龄较大，患者常伴有慢性肺部病史及抵抗力下降等退行性变化，因此，临床工作中应通过加强患者咳嗽排痰能力训练、改善患者营养状况等措施以预防术后肺部感染发生。
本研究的局限性：① 本研究只纳入了中英文研究，且纳入的 20 篇文章有 17 篇均为中文，且两篇英文文献也来自中国学者报道，因此不能全面反映不同人种、地域等影响因素差异。② 本研究部分影响因素指标的文献数量较少，无法明确其与术后低氧血症发生的关联性。③ 部分文献样本量较小。④ 本研究纳入文献的低氧血症评估方法与时间的不一致可能造成偏倚的来源之一。因此，今后还需开展多中心、大样本的流行病学研究进一步明确 CABG 术后低氧血症相关危险因素。
总之，本 Meta 分析结果发现年龄、体重指数、吸烟、糖尿病史、术前肺部疾病史、合并室壁瘤、左舒张末期心室内径、主动脉阻断时间、手术时间、搭桥支数、术中输液量和术后肺部感染是 CABG 术后低氧血症的危险因素。术前心脏射血分数和术前氧分压是术后低氧血症保护因素。
