临床研究者依从性不同维度及相关因素分析_中国循证医学杂志

2018, 18(9): 979-983. doi:10.7507/1672-2531.201711040

临床研究者依从性不同维度及相关因素分析

刘智 ^1,2 , 赵晨 ¹ , 高睿 ¹ , 王祯 ³ , 王辉 ^1,2 , 商洪才 ^{4

,}

1. 天津中医药大学（天津 300192） ;
2. 天津市现代中药重点实验室，省部共建国家重点实验室培育基地（天津 300192） ;
3. 天津康林德医药科技有限公司（天津 300384） ;
4. 北京中医药大学东直门医院，中医内科学教育部和北京市重点实验室（北京 100700）

收稿日期: 2017-11-09; 修回日期:2018-06-07;

基金项目: 国家自然科学基金项目（编号：81503456）

通讯作者: 商洪才, Email: shanghongcai@foxmail.com

Analysis of different dimensions and related factors of compliance of clinical researchers

LIU Zhi ^1,2 , ZHAO Chen ¹ , GAO Rui ¹ , WANG Zhen ³ , WANG Hui ^1,2 , SHANG Hongcai ^{4

,}

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, 300192, P.R.China ;
2. Tianjin Modern Traditional Chinese Medicine Key Laboratory, Provincial Department to Build a National Key Laboratory Breeding Base, Tianjin, 300192, P.R.China ;
3. Tianjin CLINDA Medical Technology Co.,Ltd, Tianjin, 300384, P.R.China ;
4. The Ministry of Internal Medicine of TCM and The Key Laboratory of Beijing, Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing, 100700, P.R.China

Corresponding Author: SHANG Hongcai, Email: shanghongcai@foxmail.com

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临床研究中依从性不佳是导致临床研究结果产生偏倚的危险因素之一，但在受试者依从性得到广泛重视的同时，研究者依从性却未引起充分关注。研究者依从性问题贯穿于临床研究过程的始终，如何控制、评价研究者依从性是临床研究中的关键问题。本文从临床研究者依从性不佳的现状入手，归纳、总结了临床研究中影响研究者依从性的 5 种不同维度的因素，并分析了研究者依从性相关因素对临床研究质量控制的影响，为进一步开展研究者依从性控制策略和评测技术的研究奠定基础。

Poor compliance in clinical studies is a risk factor leading to bias of results of clinical research. However, while the subject compliance has received extensive attention, researcher compliance has not been paid enough attention. The problem of researcher compliance runs through the whole process of clinical research. How to control and evaluate the researcher compliance is the key problem in clinical research. Based on the current situation of poor compliance of clinical researchers, this paper summaried the information of five different dimensions that affects the researcher compliance in clinical research, clarified the relevant factors that may affect the researcher compliance in the process of clinical research, and analyzed the influence of the factors related to the researcher compliance on the quality control of clinical research, hence establishing a foundation for further research on control strategies and evaluation techniques of researcher compliance.

关键词: 临床研究者; 依从性; 临床试验; 数据管理

Key words: Clinical researcher; Compliance; Clinical trial; Data management

引用本文： 刘智, 赵晨, 高睿, 王祯, 王辉, 商洪才. 临床研究者依从性不同维度及相关因素分析. 中国循证医学杂志, 2018, 18(9): 979-983. doi: 10.7507/1672-2531.201711040 复制

1 研究者依从性概述

临床研究者是临床试验中方案设计、技术操作、质量控制、受试者安全等诸多环节的直接负责人，对临床试验获取的证据质量起着关键作用^[1]。在临床研究中观察临床药物是否被正确、安全地服用是一种药物能否发挥其疗效的首要条件，不依从或依从性不佳是导致药物缺乏疗效的最常见原因^[2]。依从性是指受试者与研究者在临床研究中主观思想与客观执行的程度。研究者依从性在新药临床研究中定义为研究者对方案的遵从程度^[3]，包括：研究者伦理依从性、研究者用药依从性、研究者治疗依从性、研究者数据管理依从性等相关内容。然而，依从性不佳是现阶段临床试验中比较普遍的现象。由于临床试验周期较长且试验过程质量控制难度大，很难对临床研究者依从性进行有效地评价与控制。若研究者未能依从方案对受试者进行正确的用药指导，或在研究过程中偏离研究方案的规定，临床研究得到的数据将因人为因素存在相当大的偏倚，致使最终的研究证据不真实或缺少价值。

2 影响临床研究者依从性的不同维度及相关因素

临床研究中，影响研究者依从性的因素有很多，本文根据临床试验的经验及大量文献资料的归纳整理，将影响研究者依从性的因素归纳为 5 个维度的因素（图 1）。

图1 研究者依从性不同维度及相关因素

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2.1 研究者伦理依从性（IRB adherence，IA）

根据我国药物临床试验管理规范（GCP），参与临床试验的研究者需严格遵循医学伦理的相关规定，在临床试验过程中，研究者需要格外关注参与试验的受试者，需要对受试者进行风险、受益的综合评价^[4]。必须评价和了解受试者在临床试验中是否具备对未来必要的计划能力，特别是对有认知障碍的患者，是否能自主抉择参与的临床试验^[5]。我国食品药品监督管理总局（SFDA）颁布的 GCP 中明确规定，以人为研究对象的临床研究必须符合《赫尔辛基宣言》^[6]，研究者必须尊重受试者，力求最大限度地保证受试者利益，减少损害^[7]。在临床试验过程中，研究者如未充分考虑到伦理问题，将使研究进度缓慢，研究质量不能得到充分保证。如：受试者需支付临床试验费用、纳入排除受试者标准改变、洗脱期时间长短不一、发生严重不良事件等相关问题。

影响研究者伦理依从性的因素归纳为以下几点：① 是否向受试者解释说明知情同意书的意义；② 受试者是否已充分了解试验目的及可能存在的风险；③ 对于受试者提出的疑问是否予以充分解答；④ 研究者与受试者是否同时签署知情同意书；⑤ 受试者是否充分理解试验用药的特殊性；⑥ 签署知情同意书前是否对于用药方案进行详尽的解释说明，包括用药途径、剂量及可能的不良反应；⑦ 签署知情同意书前研究者是否对于随机化用药进行详尽的解释说明；⑧ 签署知情同意书前研究者是否对于合并、伴随用药进行详尽的解释说明；⑨ 签署知情同意书前研究者是否对不良反应的发生进行解释并宣讲处理方法？

2.2 研究者诊疗程序依从性（treatment adherence，TA）

在日常的临床实践工作中，医生的主要任务就是借助医学知识帮助每一个患者解决疾病痛苦^[8]。随着循证医学与流行病学的快速发展，医生在承担原有诊疗工作的同时还被要求承担科学研究工作。这可能将导致研究者与医生“角色”存在冲突。因为医生可以自由主观对病人进行相关病情的诊疗，而研究者需要客观严格地遵守研究方案治疗每一个独立的受试者，并将研究结果进行详细记录形成研究报告。因此，研究者严格执行一套完整的诊疗程序是研究者依从性重要的环节。

影响研究者诊疗依从性的因素归纳为以下几点：① 研究者是否详细询问病史；② 研究者是否对目标疾病关键指标的检查、化验结果进行判断和核实；③ 研究者是否进行了规范的体格检查；④ 研究者是否保留规范的纸质（或电子）病历；⑤ 研究者对受试者目标疾病的病情是否进行了详尽解释；⑥ 研究者是否开具规范的处方；⑦ 研究者是否给出有效的随访建议。

2.3 研究者实施依从性（research implementation adherence，RIA）

药物临床研究需要严格把握药物治疗的特点，合理应用临床研究方法。高质量的临床研究需要研究者从研究目标、研究方法，配套技术等各个实施环节进行缜密的思考与严格的遵循^[9]。也可以说研究者依从性取决于在试验过程中对研究方案执行程度的高低^[10]。因此，研究者高质量实施方案的过程是提高临床研究质量的基础，是保证获取科学和可靠证据的前提^[11]。

影响研究者实施依从性的因素归纳为以下几点：① 研究者在研究启动会前是否接受培训；② 对研究过程中可能出现的问题及解决方案是否充分了解；③ 对于研究方案的细节是否了解充分；④ 研究者是否能及时准确地判定不良事件；⑤ 研究者是否将不良事件的判定告知受试者；⑥ 研究者是否将不良事件处理方案告知受试者；⑦ 不良事件上报是否按方案要求进行；⑧ 研究者是否了解随机及盲法原则；⑨ 研究者是否严格按照方案的随机及盲法要求进行操作；⑩ 在入组前是否充分告知受试者是否满足入组条件；⑪ 是否能按照研究方案调整入组进度；⑫ 研究者是否充分告知受试者是否符合排除标准；⑬ 研究开始后，研究者是否能严格按照研究方案对不符合标准的受试者进行筛除；⑭ 研究者是否严格按照研究方案进行给药；⑮ 发生不良事件时，研究者是否能按照方案及时调整给药；⑯ 研究进行时，研究者是否按时督促受试者按方案进行服药；⑰ 研究进行时，研究者能否与受试者充分沟通、保持联系，对于受试者私自联合应用其他方法/方案的情况是否及时汇报；⑱ 研究者是否将下次随访时间充分告知受试者；⑲ 对于超窗事件，研究者是否提醒受试者；⑳ 研究者是否提醒受试者按时、按规定用药。

2.4 研究者数据管理依从性（data management adherence，DMA）

全球医药研究领域每天都在进行大量的医学与药学研究，每天都会产生大量新的临床数据。截止到 2017 年 5 月 19 日全球最大的临床试验注册资料库（www.clinicaltrials.gov）中已有来自 200 个国家注册的 245 042 个临床研究，并且还呈上升趋势。目前中国临床试验中心（www.chictr.org）注册的临床研究也增加到 10 995 个。然而随着临床试验数量逐渐增多，相关临床试验质量却没有提高，甚至出现下降，尤其是临床试验数据的质量。有证据表明研究者依从性对临床试验结果起着重要的作用，可以直接或间接影响临床试验数据的质量^[12]。2016 年 7 月 SFDA 推出临床数据管理的相关指南，强烈要求在临床研究中提高对数据的要求与管理，并特别强调研究者对于临床数据管理的责任，随意编写或伪造数据会都受到严厉的处罚。因此，如何提高研究者对数据管理的依从性是亟待解决的一项重要科学问题。

影响研究者数据管理依从性的因素归纳为以下几点：① 研究数据的录入是否完整、一致；② 研究者是否能在研究方案规定的时限内完成纸质 CRF 的填写；③ 对于症状体征等主观指标的评价是否客观，并留有符合研究要求的记录；④ 电子化数据录入是否与纸质版 CRF 一致（SDV）；⑤ 研究者是否能在研究方案规定的时限内完成电子 CRF 的填写及上报；⑥ 研究者（或研究助理）在研究开始前是否接受过电子化数据管理的培训；⑦ 研究者是否能按照研究方案的要求及时录入和更新数据，并在操作过程中发现问题及时与数据管理人员反馈和解决；⑧ 研究者是否配合数据核查人员对存有质疑的数据进行溯源和核查，并及时完成修改。

2.5 研究者对利益冲突依从性（conflict of interest adherence，CIA）

新药上市前要通过临床试验证明药品安全、有效方可上市，制药企业则需要甄选合适的临床试验机构及研究者对药品开展临床试验。药物临床试验研究者的利益冲突是指：临床试验的主体利益与研究者的利益产生了冲突，负面影响研究者进行科学判断与决策，从而对临床试验产生负面的结果^[13]。受研究者利益冲突的影响，为了符合预期结果，研究者可能会采取多种控制措施影响试验的进展，从而使试验结果满足研究者预期^[14]。根据美国 2001～2003 年精神疾病领域的临床试验文献的统计结果显示，企业资助的药物临床研究结果的阳性率是没有企业资助的临床研究结果的 4.5 倍^[15]。另一项 Meta 分析结果显示，企业资助的临床研究数量是未资助研究的 3.6 倍^[16]。美国联邦法典（Code of Federal Regulations，CFR）第 42 款 54 条^[17]规定：对研究者经济利益冲突进行审查是新药审评过程不可缺少的部分，若申办方未能采取适合的方法控制、报告和分析利益冲突并使人为偏倚最小化，FDA 将会认为提交数据不全面，拒绝该药品上市^[18]。由此可见，研究者利益冲突对临床试验的结果有重大的影响^[19]。

影响研究者利益冲突依从性的因素归纳为以下几点：① 申办方给予的压力；② 个人名利的诱惑；③ 人际关系的干扰。

3 讨论

GCP 第 7 条明确指出：所有研究者都应该具备承担临床研究的专业特长、能力和相应的资格，并经过严格的培训^{[20, 21]}。《药物临床试验机构资格认定检查细则》指出，研究人员在参与临床试验前均应经过 GCP 及相关法规、临床方法技术及相关标准操作规范的培训，有相关培训记录及文件^[22]。ICH 于 2016 年 11 月 9 日在官网发布 ICH E6（R1）和 Guideline for Good Clinical Practice（GCP）的增补件 R2，并宣布其以达成 Step 4，并将由各成员国正式推进 Step 5 阶段（贯彻执行）。ICH E6（R2）新增加内容中第 4.5 及第 5.6 条款均明确了研究者参与临床研究的重要性，并强调了研究者在临床研究中的责任^[23]。

综上所述，我们分析了药物临床试验中影响研究者依从性的相关因素。特别值得注意的是，在真实世界研究的安全性集中监测中，由于合作单位、研究者选择和培训不到位，研究者依从性不佳往往会造成研究药物的不合理应用。由于药物试验中临床诊疗的过程与教育经历、工作限制等因素有密切关系，单纯的教育和短时间培训并不能使资质不足的研究者掌握药物治疗所需的临床诊断判别技能，也难以督促拥有合格资质的研究者发挥正常的临床诊疗水平。因此，在药物临床试验中提高研究者依从性不能仅仅依靠被动培训的方式，更需要开展主动有效的监测与实施全新的评价方法。

此外，随着计算机网络及移动技术的发展，人们越来越关注移动医疗领域，移动技术的便利开始让人们逐渐脱离传统的医疗环境与设备。未来研究者依从性研究可借助于现代化网络与电子移动技术平台，通过嫁接先进的移动医疗技术理念，建立基于 Android、iOS 移动技术的多维度数据采集平台（人脸识别、舌诊识别、音频识别、指纹识别等），集成多种方法和技术，将不同模式的计算识别方法嵌入移动设备，用于临床研究过程的质量控制^[24-26]。在不降低测试精度的前提下，大幅度提高研究者临床研究的便利性，节省时间，降低成本。移动医疗技术的优势与药物循证理念的结合将逐步解决研究者的依从性问题，进而提升药物临床研究的整体水平。

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